養心湯加減化裁對冠心病PCI術后病人心血管不良事件及氧化應激指標的影響

姜芊竹，張 琪，楊建飛，萬冬梅，孫 靜，邢露茗，封 笑，周亞濱

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是心腦血管疾病死亡人數僅次于腦卒中的第二大疾病[1]，具有“四高一多”的特點，即發病率高、致殘率高、致死率高、復發率高且并發癥多[2]。經皮冠狀動脈介入(PCI)是治療冠心病的主要手段之一[3]，已在臨床廣泛使用，由于PCI手術可能對心肌和血管內皮造成一定損傷，PCI術后1年內易發生支架內再狹窄、心絞痛、心肌梗死復發等不良事件[4-5]，嚴重影響病人的心功能和遠期療效。因此，如何預防PCI術后各種心血管不良事件發生，已成為臨床心內科、介入醫生亟需解決的重點難題之一。有研究顯示，中醫藥在冠心病的防治中療效顯著，臨床表現出一定的優勢[6-7]。名老中醫周亞濱教授為龍江學者特聘教授，國家重點學科中醫內科學科帶頭人，根據周亞濱教授治療冠心病及PCI術后再狹窄等疾病經驗，本研究以養心湯加減化裁對冠心病PCI術后病人進行治療，觀察并記錄其對術后心血管不良事件及氧化應激指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年2月—2020年7月我院心病科收治的120例冠心病行PCI術后病人為研究對象，采用分層區組隨機化分組法分為觀察組和對照組。觀察組60例，男38例，女22例；年齡48～75(62.34±7.72)歲；疾病類型：ST段抬高型心肌梗死14例，非ST段抬高型心肌梗死17例，穩定性冠心病4例，不穩定型心絞痛25例；病變血管數量：單支30例，雙支21例，三支9例；植入支架數量(1.93±0.46)枚；合并高血壓21例，高脂血癥19例，腦血管病11例，2型糖尿病9例。對照組60例，男35例，女25例；年齡45～77(61.30±6.74)歲；疾病類型：ST段抬高型心肌梗死13例，非ST段抬高型心肌梗死18例，穩定性冠心病6例，不穩定型心絞痛23例；病變血管數量：單支27例，雙支23例，三支10例；植入支架數量(1.86±0.51)枚。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準 參照《中醫內科病證診斷療效標準》[8]中胸痹、心痛的相關標準診斷，且辨證為氣虛血瘀證，臨床表現為心胸陣痛、反復發作、胸悶心悸、氣短易汗、倦怠懶言、面色晦暗、舌苔薄白有齒痕、舌質淡暗、脈弱或結代等。

1.2.2 西醫診斷標準 參照《臨床冠心病診斷與治療指南》[9]中的相關標準診斷為心絞痛、心肌梗死，且經冠狀動脈造影證實為冠狀動脈狹窄>50%，符合《中國經皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[10]中PCI手術適應證。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 符合中醫、西醫診斷標準；年齡45～80歲；病人于近期行PCI治療，且手術成功、病情平穩；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級；病人或家屬均自愿參與本研究并知情同意。

1.3.2 排除標準 合并心臟瓣膜病或先天性心臟病病人；合并重度心肺功能不全、肺動脈高壓、凝血功能障礙及嚴重肝腎功能障礙病人；合并結核、艾滋病等傳染性疾病病人；近1個月內接受過相關中醫藥治療，影響療效判定的病人；妊娠或哺乳期女性；對本研究所用藥物過敏或不耐受的病人。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 給予圍術期常規治療，術前 3 d及術后給予阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業有限公司生產，國藥準字 H20065051，規格：每片100 mg)口服，每次1片，每日1次；硫酸氫氯吡格雷片[Sanofi(Hangzhou)Pharmaceutical Co.，Ltd.，國藥準字H20056410，規格：每片75 mg]口服，每次1片，每日1次；富馬酸比索洛爾片(北京華素制藥股份有限公司生產，國藥準字H20023132，規格：每片2.5 mg)口服，每次1片，每日1次；替格瑞洛片(深圳信立泰藥業股份有限公司生產，國藥準字H20183320，規格：每片90 mg)口服，首次劑量每次180 mg，每日1次，之后每次90 mg，每日2次。術前、術后對其他合并癥給予對癥治療干預。治療6個月。

1.4.2 觀察組 在對照組治療基礎上辨證給予養心湯加減化裁口服，組方：黃芪50 g，黨參20 g，肉桂10 g，茯苓15 g，當歸20 g，川芎15 g，茯神30 g，遠志20 g，柏子仁15 g，酸棗仁20 g，五味子20 g，大黃5 g，紅花10 g，桃仁10 g，土鱉蟲5 g，水蛭5 g，桔梗10 g，升麻10 g，丹參20 g，葛根15 g，炙甘草10 g。在養心湯加減化裁基礎上，陽虛者加用附子以益氣溫陽；痰濁者加半夏、厚樸以消痰散濁；眩暈者加天麻、鉤藤以定暈止眩；失眠者加龍骨、石決明以鎮靜安神。以上中藥為1劑，由我院制劑室水煎煮后裝袋，每袋150 mL，每日早晚各溫服1袋。治療6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 氣虛血瘀證候評分 分別于治療前后參照《中醫內科病證診斷療效標準》[8]中胸痹、心痛的相關標準，對病人氣虛血瘀證候進行評定，主癥包括心胸陣痛、胸悶等，按照無、輕度、中度、重度分別計0分、2分、4分、6分；次癥包括心悸氣短、易汗、倦怠懶言、面色晦暗等，按照無、輕度、中度、重度分別計0分、1分、2分、3分。上述主癥次癥分值相加即為氣虛血瘀證候評分，評分越高提示病人病情越重。

1.5.2 心功能指標 分別于治療前后采用彩色多普勒超聲心動圖對病人心功能指標進行測定，包括左室射血分數(LVEF)、每搏輸出量(SV)、左室舒張末期內徑(LVEDD)和左室收縮末期內徑(LVESD)等。

1.5.3 心血管不良事件 PCI術后開始每個月對病人進行隨訪，觀察并記錄各種心血管不良事件發生率，包括心絞痛復發、嚴重心律失常、心力衰竭、再發心肌梗死、心源性死亡、支架內再狹窄等，共隨訪6個月。

1.5.4 氧化應激指標 分別于治療前后抽取病人空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心后分離上層血清，-80 ℃保存待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清核因子E2相關因子2(Nrf2)、血紅素加氧酶-1(HO-1)、醌氧化還原酶-1(NQO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平。上述檢測試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供，采用Beckman AU680全自動生化分析儀進行檢測，檢測方法參照試劑盒說明書嚴格操作。

2 結 果

2.1 病例完成情況 本研究共納入120例病人，均配合完成研究設定的各項治療和檢查，無病死及脫落病例。

2.2 兩組治療前后氣虛血瘀證候評分比較 治療前，兩組心胸陣痛、胸悶、心悸氣短、易汗、倦怠懶言、面色晦暗各項氣虛血瘀證候評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組心胸陣痛、胸悶、心悸氣短、易汗、倦怠懶言、面色晦暗各項氣虛血瘀證候評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后氣虛血瘀證候評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后心功能指標比較 治療前，兩組LVEF、SV、LVEDD和LVESD比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF、SV較治療前均升高，LVEDD和LVESD較治療前均降低，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標比較(±s)

2.4 兩組心血管不良事件發生率比較 隨訪期間，觀察組心血管不良事件發生率為28.3%，對照組為65.0%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心血管不良事件發生率比較 單位：例(%)

2.5 兩組治療前后氧化應激指標比較 治療前，兩組Nrf2、HO-1、NQO-1、SOD和MDA水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組Nrf2、HO-1、NQO-1、SOD水平較治療前均升高，MDA水平較治療前降低，且觀察優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后氧化應激指標比較(±s)

3 討 論

冠心病屬中醫學“胸痹”“脈痹”“心痛”等范疇，病因復雜多樣，與外邪侵襲、年老體弱、情志不暢等因素均有關。中醫學認為，冠心病病機為本虛標實，本虛包括心氣虛、心陽虛、心陰虛等；標實以痰濁、瘀血、寒凝等多見。針對冠心病PCI術后病人，本虛多為心氣虛，標實多為瘀血、痰濁，可見氣虛血瘀為PCI術后病人的主要病機[11]，約占全部病人的80%以上，故對該類病人以益氣溫陽、活血通絡為主要治則[12]。

周亞濱教授善治冠心病、心肌炎、心臟神經官能癥及各種心臟病引起的心功能不全等。養心湯出自明代王肯堂所著《證治準繩·類方》，方中補氣活血藥與養心安神藥共用，主治心虛血少、驚惕不寧之證，原方組成為黃芪、茯神、白茯苓、半夏曲、當歸、川芎各一錢半，遠志、酸棗仁、辣桂、柏子仁、五味子、人參各一錢，炙甘草半錢。周亞濱教授以養心湯辨證加減化裁為方，防治冠心病PCI術后心絞痛復發、嚴重心律失常、心力衰竭、非致死性心肌梗死、支架內再狹窄等不良心血管事件，療效顯著[13-14]。方中重用黃芪，為君藥，迅速補氣升陽，益衛固表；與黨參、肉桂、茯苓合用，益氣溫陽、扶正祛邪之力更強；配以茯神、遠志、柏子仁寧心安神，加用五味子、酸棗仁酸甘化陰、斂心安神，有助于收攝耗散之心氣；配合當歸、川芎等藥，活血化瘀、補中有通、補而勿壅、氣復血行；另以大黃、紅花、桃仁活血祛瘀，土鱉蟲、水蛭活血通絡，升麻、桔梗配伍提升中氣、活血通脈；丹參活血化瘀，配伍葛根升陽通脈，使化瘀之力倍增，血得以行，胸痹得開；炙甘草補脾和胃、益氣復脈，以補土養心，同時調和諸藥。以上諸藥合用，兼顧“養心湯”養心安神之力同時，使益氣溫陽、活血祛瘀、通絡止痛功效更佳，用于冠心病PCI術后病人的治療，效顯益彰。本研究以養心湯加減化裁對冠心病PCI術后病人進行治療，結果顯示，與對照組比較，觀察組治療后心胸陣痛、胸悶、心悸氣短、易汗、倦怠懶言、面色晦暗各項氣虛血瘀證候評分均降低(P<0.05)；心功能LVEF、SV升高，LVEDD、LVESD降低(P<0.05)。

動脈粥樣硬化是冠心病形成的主要原因[15]。有研究顯示，氧化應激是動脈粥樣硬化致病的重要因素之一[16]，Nrf2/HO-1信號通路作為氧化應激過程中的關鍵信號通路，具有抗炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、促進血管新生等作用，可能成為防治心血管疾病的重要靶向通路之一[17]。Nrf2是一種有效的抗氧化應激轉錄因子，通過調控多種抗氧化酶和Ⅱ相解毒基因的轉錄，保護機體細胞免受自由基和活性氧等氧化損傷，可一定程度抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展[18]。HO-1是受Nrf2調控的Ⅱ相解毒酶之一，可催化血紅素氧化生成物轉化為一氧化碳、膽紅素等內源性保護物質，進而發揮抗炎、抗氧化、抗血栓形成等作用[19]。有研究發現，HO-1缺乏可加速動脈粥樣硬化的發生發展，而心肌細胞特異性HO-1高表達又促進冠狀動脈結扎致心力衰竭小鼠模型的血管生成[20]，因此，HO-1認為在維持心臟穩態和促進心臟損傷修復中發揮著重要作用。NQO-1是一種細胞內普遍存在的解毒酶，可與氧化循環相關酶競爭性結合，保護細胞免受氧化應激損傷[21]。SOD是Nrf2下游的重要抗氧化酶之一，MDA是機體自由基脂質過氧化的終產物，可反映脂質過氧化程度，二者均是衡量機體抗氧化能力的重要指標[22]。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組治療后Nrf2、HO-1、NQO-1、SOD水平均升高(P<0.05)，MDA水平降低(P<0.05)。提示養心湯加減化裁通過激活Nrf2/HO-1信號通路，增加下游基因HO-1、NQO-1表達，并提高SOD活性，降低MDA含量，以發揮冠心病PCI術后心血管不良事件的防治作用。

綜上所述，養心湯加減化裁用于冠心病PCI術后治療，可改善病人臨床癥狀和心功能，降低心血管不良事件發生率，其作用機制可能通過調節機體氧化應激水平實現。