美羅培南不同給藥時間對ICU重癥感染患者臨床結局的影響

魏 威，周 華，李紅平，李 穎，李文鵬

（1．玉溪市人民醫院 急診內科；2．玉溪市兒童醫院 兒科，云南 玉溪 653100）

ICU 重癥感染的患者病情危重，發病率呈逐年上升趨勢。入住ICU 的重癥感染患者最終的治療目的是降低病死率，盡可能優化和改善臨床治療方案是目前醫療水平能采取的主要措施[1]。國內外研究表明，抗菌藥物早期、足量、合理的使用，對提高ICU 重癥感染患者的生存率具有重要意義[2]。美羅培南為β-內酰胺類中的碳青霉烯類抗生素，屬于時間依賴性的廣譜抗生素，對大多數革蘭氏陽性、革蘭氏陰性及厭氧菌均有較好的敏感性，是重癥監護病房較為常用的抗生素之一。目前臨床上對于美羅培南的用藥方式為：間斷或持續靜脈輸注，為提高療效，根據美羅培南藥代動力學特點，盡可能的延長血藥濃度超過血清最小抑菌濃度在體內所維持的時間（fTP＞MIC）[3,4]。本研究在急診ICU 診斷重癥感染的患者中延長美羅培南輸注時間，觀察患者在使用該治療方式下的臨床結局，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集玉溪市人民醫院急診ICU2016年4月-2019年4月收治的重癥泌尿系或血源性感染的患者98 例，根據美羅培南給藥時的輸注時間隨機分為3 組，觀察組A、B 各33 例，對照組32 例。觀察組A：男性18 例，女性15 例；年齡23～76 歲，平均年齡（52.82±6.21）歲；低熱、中熱、高熱分別為10 例、14 例、9 例。觀察組B：男性17例，女性16 例；年齡25～75 歲，平均年齡（52.84±6.23） 歲；低熱、中熱、高熱分別為9例、13 例、11 例。對照組：男性15 例，女性17例；年齡22～76 歲，平均年齡（51.09±7.13）歲；低熱、中熱、高熱分別為8 例、13 例、11例。3 組患者基線資料比較無差異（P＞0.05），分組研究具有可行性。

1.2 納入標準

年齡大于18 歲；嚴重輸尿管、腎周感染，影像學未發現明顯感染灶的血源性感染患者，所有合并輸尿管結石梗阻的患者均已予留置雙J 管改善引流。排除標準：需外科急診行手術治療的患者；合并多器官、多部位嚴重感染；有碳青霉烯類抗生素過敏史；妊娠、哺乳期女性；近期有免疫制劑或激素使用史；既往有嚴重肝、腎、心功能不全；有精神疾病及終末期患者。

1.3 方法

1.3.1 給藥方案：觀察組A：40mL 0.9% Nacl+1g美羅培南，10min 內靜脈快速泵入250mg，再90min 內勻速靜脈泵入750mg，8h/次。觀察組B：40mL 0.9%Nacl+1g 美羅培南，10min 內靜脈快速泵入250mg，再180min內勻速靜脈泵入750mg，8h/次。對照組：40mL 0.9%Nacl+1g 美羅培南，30min內完成持續勻速靜脈泵入，8h/次。所有患者入住ICU 期間均接受規范護理和基礎治療，美羅培南用藥72h 后評估療效，決定進一步治療方案。

1.3.2 資料收集

根據納入標準及排除標準選擇病例，完善相關檢查：肝腎功能、電解質、感染性標志物、心臟標志物、動脈血氣、血常規、凝血常規、胸腹部影像學。觀察并記錄各組患者的主要臨床癥狀、體征、實驗室檢查結果的變化。持續隨訪至治療后第28d。

1.4 觀察指標

3 組患者給藥前、給藥72h 后的WBC 計數、體溫、降鈣素原（procalcitonin，PCT）以及膿毒癥相關的器官衰竭評分（sepsis-reated organ failure assessment，SOFA）變化。記錄ICU 患者死亡、隨訪28d 生存、不良反應發生的情況。

1.5 統計學方法

SPSS17.0 統計學軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 給藥前、給藥72h 后的SOFA 評分、WBC 計數、PCT 數值及體溫的比較

3 組患者給藥前SOFA 評分、WBC 計數、PCT數值及體溫的比較均無差異（P均＞0.05）；給藥后72h：3 組患者SOFA 評分、WBC 計數、PCT數值及體溫均得到明顯改善（P均＜0.05）；觀察組B 患者SOFA 評分、WBC 計數、PCT 數值均低于觀察組A 和對照組（P均＜0.05），見表1、2。

表1 3 組患者給藥前及72 小時后SOFA 評分、WBC 計數比較

2.2 療效比較

觀察組B 的治愈率、28d 生存率均高于對照組和觀察組A（P均＜0.05）；對照組的ICU 內死亡率明顯高于觀察組B（P＜0.05），見表3。

表3 3 組患者總體療效比較［n（%）］

2.3 3 組患者不良反應發生情況比較

3 組患者均出現不同類型的不良反應：A 組肝酶增高2 例、腹瀉1 例、皮疹2 例，不良反應發生率為15.15%；B 組肝酶增高3 例、肌酐增高2例、惡心2 例、皮疹1 例，不良反應發生率為24.24%；觀察組肌酐增高1 例、腹瀉1 例、皮疹3例，不良反應發生率為15.63%。3 組患者不良反應發生率無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

根據蒙特卡洛（monte carlo method）模擬和藥代、藥效動力學（PK/PD）理論，美羅培南抗菌活性受時間和濃度的限制，美羅培南的fTP＞MIC 時間可持續至給藥間隔20%以上即具有抑菌作用；當P＞40%時具有明顯的殺菌效應，當fTP＞MIC 維持在60%～70%時，殺菌效應可最大化；當fTP＞MIC 維持在90%～100%時，可預防細菌耐藥性的產生，對重癥感染患者治療效果顯著[5]。臨床上為實現fTP＞MIC，增加給藥劑量、頻率或延長患者的輸注時間是主要的措施。根據美羅培南的藥物特征，美羅培南在稀釋配制后室溫條件下的穩定性不超過4～6h[6]，所以為保證患者的安全，美羅培南藥品從配制到輸注完畢應在4h 內完成。目前美羅培南在重癥感染患者中的給藥頻率為8h/次為最佳。研究表明，為有效延長fTP＞MIC，可減少單次給藥劑量，增加給藥頻率、減少單次給藥間隔時間[7]。當血藥濃度峰值超過或達到4～6 倍的MIC時，抗生素與受體的結合達到飽和，此時抗菌效果最佳，若繼續增加藥物濃度并不能進一步提高療效，但可增高不良反應的發生率[8]，同時增加藥物劑量也增加了患者的經濟負擔，給藥頻次增加可能會增加ICU 護士的工作量。

表2 3 組患者給藥前及72 小時后體溫、PCT 數值比較

本研究中，觀察組A、B 的治愈率（42.42%、66.67%vs31.25%）、28 d 生存率（75.76%、93.94%vs71.88%）均優于對照組，且對照組的ICU 內死亡率25.00%明顯高于觀察組B 3.03%（P＜0.05）；美羅培南治療前，觀察組和對照組患者的白細胞計數、SOFA 評分、PCT 值、體溫均無差異（均P＞0.05），治療72h 后觀察組A、B 的白細胞計數、SOFA 評分、PCT 值、體溫均小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示觀察組治療效果佳。3 組患者均有不良反應的發生，但不良反應癥狀輕微，不需予特殊干預即可恢復，觀察組和對照組患者的不良反應發生率無顯著差異，提示3種用藥方式安全性均較高，延長輸液時間不增加不良反應發生率。觀察組每次給藥前予負荷劑量250mg，可快速達到有效殺菌濃度，提前實現殺菌效應，持續維持泵入速度、劑量，可使有效殺菌濃度時間維持平穩[9]。本次研究中，觀察組通過延長輸液時間的給藥方式，盡可能將fTP＞MIC 延長，減少穩態濃度波動，較傳統的單劑量間歇給藥方式更具優勢，可提高療效[10]。

4 結論

綜上所述，根據美羅培南的PK/PD，延長美羅培南輸液時間，維持有效、平穩的血藥濃度，大大改善了ICU 重癥感染患者的臨床結局，但不增加不良反應的發生，值得進一步推廣。