腹腔鏡卵巢巧克力囊腫剝除術后應用GnRH-a對患者殘留卵巢儲備功能及復發率的影響因素分析

林麗，張漢英，張利

（深圳市龍華區人民醫院 婦科，廣東 深圳 518109）

卵巢巧克力囊腫為子宮內膜異位癥常見的疾病類型，多見于25～45 歲育齡婦女［1］。流行病學統計顯示，不孕癥患者中約有20%～35%患者伴發卵巢巧克力囊腫，嚴重影響了育齡婦女的生活質量及家庭和諧［2］。腹腔鏡卵巢巧克力囊腫剝除術作為臨床治療卵巢巧克力囊腫的首選方法，但有較多研究報道指出，該術式會降低患者卵巢儲備功能，導致患者術后自然妊娠率低，且患者術后復發率仍較高［3-4］。有研究表明，術后應用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）能夠促使殘留病灶處于較低的雌激素環境，從而改善患者的卵巢功能［5］。但較多研究采用測定基礎性激素評估術后卵巢儲備功能，由于性激素容易受到諸多因素影響而產生較大波動，對卵巢功能的評估容易造成偏差。本研究選用卵巢功能評價敏感指標，用以評估腹腔鏡卵巢巧克力囊腫剝除術后應用GnRH-a 對年輕患者殘留卵巢儲備功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2017 年12 月深圳市龍華區人民醫院婦科收治的120 例育齡婦女卵巢巧克力囊腫患者作為研究對象，根據患者術后是否接受GnRH-a 治療將其分為對照組和觀察組，每組60 例。對照組年齡20～35 歲，平均（28.5±4.2）歲；病程6～18 個月，平均（14.6±3.5）個月；囊腫直徑4.3～10.8，平均（7.5±1.5）cm；參照美國生育協會分期標準（r-AFS）［6］：Ⅰ期10 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期9 例；觀察組年齡20～35歲，平均（28.8±4.0）歲；病程6～18 個月，平均（14.2±3.9）個月；囊腫直徑4.2～10.6 cm，平均（7.4±1.2）cm；r-AFS 分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期21例，Ⅲ期18，Ⅳ期10 例。納入標準：①術前經超聲檢查、血清腫瘤標志物（癌抗原125、甲胎蛋白、癌胚抗原）檢查及臨床癥狀診斷為卵巢巧克力囊腫，且經術后標本病理檢查證實；②卵巢巧克力囊腫且為初次入院接受治療；③年齡20～35 歲，已婚；④有明確的生育需求，性生活正常，患者雙側輸卵管通暢，卵巢功能正常，男方精液正常；⑤患者及其家屬知情同意。排除標準：①合并腹腔鏡手術及GnRH-a 使用禁忌癥；②近6 個月接受過激素類藥物治療；③懷疑或確診惡性腫瘤；④內分泌疾病、血液系統疾病及嚴重的肝、腎功能障礙；⑤精神性疾病、認知功能障礙；⑥隨訪困難。本研究通過醫院倫理委員會批準。兩組年齡、病程等基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患者均行卵巢巧克力囊腫腹腔鏡剝除術：術前常規禁食8 h，禁飲4 h，取膀胱截石位，氣管插管全身麻醉，于臍上緣作約1 cm 切口并穿刺10 mm Trocar、建立氣腹，維持壓力12～15 mmHg，并置入腹腔鏡；分別于右下腹、左下腹麥氏點、左上腹穿刺5 mm Trocar 作操作孔；腹腔鏡下仔細探查囊腫具體情況，常規分離盆腔粘連組織后，于囊腫無血管部位以單極電凝作約1 cm 切口。采用負壓吸引裝置吸出囊液，同時以生理鹽水反復沖洗囊腔至囊液清澈；而后剪開囊腫壁，明確正常皮質與囊腫壁界限后行剝除術，同時在生理鹽水沖洗下明確出血點，明顯出血點行點狀電凝止血，并用可吸收縫線縫合卵巢皮質重塑卵巢，將剝除囊壁取出后立即置入標本袋送病理活檢；術中注意對雙側輸卵管的保護，并置入宮腔管，行美蘭通液；術畢以大量生理鹽水灌洗腹腔，常規放置引流管。觀察組術后于月經來潮次日肌肉注射醋酸曲普瑞林（法國Ipsen Pharma Biotech 公司，注冊證號H20140298）3.75 mg，間隔28 d 注射1次，共3 次；對照組術后不給于任何激素藥物治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 卵巢儲備功能 分別于術前月經第2、3 天和術后第3 次月經的第2、3 天采集兩組患者靜脈血液5 mL、肝素鈉抗凝；以5 000 r/min 離心取血清，-20℃保存待測。采用酶聯免疫法檢測血清樣品中抗繆勒管激素（AMH）、抑制素B（INHB），使用儀器為全自動酶免分析儀（意大利Adaltis 公司，型號：Nexgen Four），檢測試劑盒均購自美國RD 公司；采用化學發光法檢測血清中促卵泡激素（FSH）水平，使用儀器為全自動化學發光免疫分析儀（美國貝克曼庫爾特公司，型號：DxI800），試劑盒購置瑞士羅氏公司。分別于術前和術后6個月患者月經周期結束后第3～7 天行陰道彩色超聲計數竇狀卵泡計數（AFC），超聲儀為荷蘭飛利浦公司HDI5000，探頭頻率為5～9 MHz。

1.3.2 骨密度及骨代謝 于治療前和術后3 個月采用雙能X 射線吸收骨密度儀（美國GE 公司，型號：Prodigy）測定患者腰椎（L1～L4）骨密度（L-BMD），并采集患者清晨靜脈血液采用銅藍比色法檢測血鈣、血磷等骨生化代謝指標。

1.3.3 臨床療效 于術后6 個月評定臨床療效：①顯效為疼痛等臨床癥狀（痛經、腹痛、性交痛）消失，病灶完全消失；②有效為疼痛癥狀明顯減輕，盆腔病灶縮小；③無效為疼痛癥狀未見明顯改善或加重，盆腔病灶未縮小或增大。總有效率=（顯效＋有效）例數/總病例數×100%。

1.3.4 隨訪 患者出院后第3、6、12、18、24 個月采用電話或門診等方式隨訪，記錄患者自然妊娠情況及術后復發情況。術后＞2 次月經周期后超聲檢查提示盆腔卵巢囊腫病灶原有疼痛癥狀復發或盆腔結節觸痛加重、或血清癌抗原125＞35 IU/mL均判定為復發；

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計軟件。計量資料以均值±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，等級資料比較用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術前后殘留卵巢儲備功能比較

兩組術前血清AMH、INHB、FSH 及AFC 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組術后3 個月血清AMH、INHB、AFC 均較術前降低，而FSH較術前增高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組手術前后殘留卵巢儲備功能比較（n=60,±s）

表1 兩組手術前后殘留卵巢儲備功能比較（n=60,±s）

注：?與同期對照組比較，P＜0.05。

2.2 兩組手術前后骨密度及骨代謝變化水平比較

兩組術前L-BMD 和鈣、磷水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組術后3 個月L-BMD 和鈣、磷水平較術前無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組手術前后骨密度及骨代謝變化水平比較（n=60,±s）

表2 兩組手術前后骨密度及骨代謝變化水平比較（n=60,±s）

2.3 兩組治療后臨床療效比較

觀察組術后6 個月臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療后臨床療效比較 ［n=60,n（%）］

2.4 兩組術后妊娠終局及復發情況比較

兩組r-AFS 分期Ⅰ～Ⅱ期妊娠率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組r-AFS 分期Ⅲ～Ⅳ期妊娠率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組總妊娠率優于對照組，而復發率低于對照組，且復發時間較對照組延長，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組術后妊娠及復發情況比較（n=60）

3 討論

卵巢巧克力囊腫為年輕育齡婦女常見的疾病，該病癥存在較高的惡變性，隨著病情的進展會累及單側或雙側卵巢，患者常表現為慢性盆腔疼痛、痛經、性交痛、月經不調、不孕等癥狀。腹腔鏡剝除術能夠迅速去除病灶、控制病情，其具有切口小、出血少、恢復快等優勢。但對術者操作技術要求較高，容易殘留病灶，尤其術中囊壁破裂導致囊液外溢，會增加病灶細胞擴散風險；同時該術式容易損傷正常卵巢組織，造成性激素紊亂，從而降低患者術后妊娠率［7］。術后應用3～6 個周期GnRH-a 已成為減小腹腔鏡剝除術對卵巢功能的影響和提高患者術后妊娠率的常用方法。目前，GnRH-a 為公認的治療卵巢巧克力囊腫的有效藥物，該藥物能夠高效結合垂體內促性腺激素釋放激素受體，抑制垂體促性腺激素分泌功能，從而促進卵巢排卵，加速分泌促性腺激素，通過負反饋引起雌激素降低［8］。有研究顯示，GnRH-a 還能抑制囊腫周圍組織炎癥反應，減緩炎癥介質對卵巢的刺激作用［9］。目前已有較多研究顯示，腹腔鏡術后給予GnRH-a 治療能夠有效保護卵巢功能，但大多以性激素水平評定卵巢功能的變化，并未對卵巢儲備功能作出評價，且機體性激素水平容易受到年齡、飲食、基礎疾病等多方面因素影響，對卵巢功能的評估可能產生偏倚。AMH 為公認的卵巢儲備功能評價指標，其能敏感地反應卵巢儲備功能變化［10］；而INHB 能夠反饋性抑制FSH 分泌，同時FSH 能夠促進顆粒細胞分泌INHB，其為評估卵巢儲備功能直接而有效的指標［11］。顧媚等［12］研究認為，AMH、INHB 水平與卵巢儲備功能呈正比關系，兩者聯合檢測能夠提高卵巢儲備功能評估準確性。

本研究結果顯示，兩組術后3 個月血清AMH、INHB 均較術前降低，而觀察組AMH、INHB 降低幅度小于對照組，同時結合FSH 及AFC 分析，觀察組FSH 增高幅度大于對照組，而AFC 較低幅度小于對照，進一步證實了術后應用GnRH-a 能夠改善患者卵巢儲備功能，為術后自然妊娠提供良好的條件。本研究6 個月臨床療效評價結果顯示，觀察組臨床總有效率較對照組明顯提升，且觀察組總妊娠率顯著優于對照組，比較有差異，與文獻報道結果基本一致［13-14］。提示腹腔鏡術后應用GnRH-a 較單純腹腔鏡手術治療卵巢巧克力囊腫能夠獲得更佳的臨床療效，且能顯著提升患者術后自然妊娠率。卵巢巧克力囊壁與卵巢皮質界限不清導致手術在切除病灶的同時，損傷大量正常卵巢濾泡，同時術中電凝止血容易對卵巢供血產生影響，降低卵巢的反應性，引起儲備能力下降［15］；而術后應用GnRH-a 能夠較長時間促使卵巢處于低雌激素狀態，致使殘留病灶細胞饑餓死亡，保護卵巢功能；同時GnRH-a 對炎癥反應的抑制作用能夠促進卵巢功能迅速恢復，改善子宮內膜容受性，改善臨床癥狀，提高術后自然妊娠率。值得注意的是，兩組r-AFS 分期Ⅰ～Ⅱ期妊娠率比較無差異，而r-AFS 分期Ⅲ～Ⅳ期妊娠率比較有差異，其原因可能為r-AFS 分期Ⅰ～Ⅱ期患者盤腔內粘連不嚴重，腹腔鏡手術能較好分離病灶，對卵巢儲備功能影響較小；而r-AFS 分期Ⅲ～Ⅳ期患者盆腔粘連相對嚴重，腹腔鏡手術清除病灶難度大，且易切除正常卵巢組織，而術后GnRH-a 治療對殘留病灶發揮治療作用，最大限度的保留卵巢儲備功能，從而提高了術后妊娠率。

另外本研究結果還顯示，觀察組復發時間較對照組明顯延長，觀察組復發率顯著低于對照組，比較有差異，與文獻報道結果相符［16］。提示腹腔鏡術后應用GnRH-a 能有效延長患者復發時間，降低復發率。有研究顯示，病灶組織殘留和激素持續刺激是卵巢巧克力囊腫復發的高風險因素［17］。GnRH-a 能維持患者術后低雌性激素水平，從而促進異位內膜萎縮和退化，使殘留病灶細胞發生缺血、壞死，從而降低術后復發率；而復發時間的延長能為患者提供充足的備孕時間，尤其對高齡婦女具有重要的意義。同時本研究發現，GnRH-a應用后觀察組骨密度及骨代謝指標均無明顯變化，表明本研究治療方案未對患者骨密度及骨代謝產生影響。雌激素能對抗甲狀旁腺素的骨吸收作用，維持正常骨代謝，并能促進消化道及腎對鈣的吸收及鈣鹽、磷鹽在骨質中沉積。而GnRH-a 所致的低雌激素水平，可能會引起骨丟失。本研究術后應用3個周期的GnRH-a 后未發現患者出現骨代謝改變，分析其原因可能為雖GnRH-a 應用后雌激素水平降低，但仍使其維持在治療窗濃度（110～146 pmol/L）［18］，其既有效抑制了病灶細胞增殖和浸潤，又避免了副作用的發生。當然，指導推薦GnRH-a 治療不應＞6 個月，延長治療周期后是否有利于提高妊娠率，是否會產生副作用仍有待進一步研究。

綜上所述，腹腔鏡卵巢巧克力囊腫剝除術后應用GnRH-a 能夠有效保護育齡患者殘留卵巢儲備功能，提高術后自然妊娠率、降低復發率，并對骨代謝無影響，尤其有利于r-AFS 分期Ⅲ～Ⅳ期患者，值得臨床推廣應用。