血清IL-37、MMP-8水平與結直腸癌患者臨床病理特征的相關性分析

魏慧娜

（鄭州市第二人民醫院 消化內科，河南 鄭州 450015）

結直腸癌（colorectal cancer,CRC）作為消化系統常見的惡性腫瘤，發病率與病死率僅次于胃癌、食管癌及肝癌，且流行病學調查顯示，近年來CRC 發生率逐年升高［1］。CRC 患者因腫瘤局限在腸壁，多數預后較好，但部分CRC 患者就診時腫瘤已浸潤至腸外，有較高的預后不良風險。據報道，TNM 分期、淋巴結轉移等與CRC 患者的預后息息相關［2］。因此，積極探尋與CRC 患者臨床病理特征相關的指標尤為必要。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）是臨床評估CRC患者病理特征及預后的常用標志物，具有較高敏感性，但有研究指出，CEA 容易受到炎癥或其他指標影響，其穩定性不佳、應用有限［3］。

研究發現，CRC 的發展與免疫平衡紊亂有關，其中促炎-抑炎因子失衡可能會促進腫瘤細胞生長、轉移等［4］。白細胞介素-37（interleukin-37,IL-37）是抗炎家族新成員。研究指出，該因子具有阻滯腫瘤細胞增殖、抑制新血管生成等作用［5］。基質金屬蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8,MMP-8）是一種細胞降解基質，可降解多種細胞外基質，損傷腫瘤細胞侵襲組織屏障，促進腫瘤侵襲［6］。IL-37、MMP-8 可能與CRC 患者臨床病理特征有關，但目前相關研究較少。本研究通過觀察CRC 患者血清IL-37、MMP-8 表達，旨在分析患者血清IL-37、MMP-8 表達與臨床病理特征的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年7 月至2020 年4 月鄭州市第二人民醫院收治93 例CRC 患者作為研究對象。其中，男性57 例，女性36 例；年齡41～67 歲，平均（54.36±3.34）歲；腫瘤位置：直腸45 例，乙狀結腸26 例，盲腸17 例，其他5 例。納入標準：①CRC 符合《中國結直腸癌診療規范（2017 年版）》［7］中相關診斷標準，且經腸鏡活檢組織學病理檢查確診；②均首次接受治療；③均接受手術為主的綜合治療方案，且患者預計生存期≥3 個月；④精神正常，可配合研究。排除標準：①合并胃癌、肝癌等其他惡性腫瘤；②合并心肌炎、腎衰竭等重要臟器疾病；③合并感染性肺炎、乙型肝炎等感染性疾病；④既往有放化療治療史；⑤合并免疫系統疾病。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者及其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床病理特征評估方法 結合影像學檢查、活檢組織學病理檢查等結果評估CRC 患者臨床病理特征，特征包括腫瘤直徑（＞5 cm、≤5 cm）、TNM 分期［8］（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）、腫瘤分化程度［9］（高分化、低分化）、淋巴結轉移［10］［經CT、MRI 等影像學檢查提示可見區域淋巴結腫大（單個淋巴結短徑≥8 mm 或有≥3 個直徑＜8 mm 淋巴結聚集）］等。

1.2.2 血清IL-37、MMP-8 水平檢測方法 于患者入院第2 天取其空腹肘部靜脈血5 mL，采用低速離心機（廣州吉迪儀器有限公司，型號：JIDI-18RH）以4 000 r/min 轉速離心10 min。采集血清用酶聯免疫吸附實驗法測定IL-37、MMP-8 水平，檢測試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，檢驗流程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件。全部計量資料均經Shapiro-Wilk 正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，多組間比較用單因素方差分析，偏態分布的計量資料用四分位數間距［M（P25,P75）］表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以率（%）表示；繪制受試者工作曲線（ROC），并計算曲線下面積（AUC），以檢驗血清IL-37、MMP-8 預測CRC 患者不同臨床病理特征風險的價值：AUC 值＞0.90 表示預測性能較高，0.71～0.90 表示有一定預測性能，0.50～0.70表示預測性能較差；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 93 例CRC 患者臨床病理特征分析

93 例CRC 患者臨床病理特征見表1。

表1 93 例CRC 患者臨床病理特征分析

2.2 不同臨床病理特征CRC 患者血清IL-37、MMP-8 水平比較

TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移CRC 患者血清IL-37 水平低于TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移患者，而MMP-8 水平高于TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。其他不同臨床病理特征CRC 患者IL-37、MMP-8水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2、表3。

表2 不同臨床病理特征CRC 患者血清IL-37 水平比較

表3 不同臨床病理特征CRC 患者血清MMP-8水平比較

2.3 血清IL-37、MMP-8 預測CRC 患者TNM 高分期風險價值分析

繪制ROC 曲線（見圖1）發現，當血清IL-37、MMP-8 Cut-off 值分別取43.385 pg/mL、70.255 ng/mL時，兩者單一及聯合預測CRC 患者TNM 高分期風險的AUC 分別為0.865、0.871、0.935，均有一定預測價值。見表4。

表4 血清IL-37、MMP-8 預測CRC 患者TNM 高分期風險價值分析參數

圖1 血清IL-37、MMP-8 預測CRC 患者TNM 高分期風險的ROC 曲線

2.4 血清IL-37、MMP-8 預測CRC 患者淋巴結轉移風險價值分析

繪制ROC 曲線（見圖2）發現，當血清IL-37、MMP-8 Cut-off 值分別取40.750 pg/mL、71.265 ng/mL時，兩者單一及聯合預測CRC 患者淋巴結轉移風險的AUC 分別為0.854、0.792、0.929，均有一定預測價值。見表5。

圖2 血清IL-37、MMP-8 預測CRC 患者淋巴結轉移風險的ROC 曲線

表5 血清IL-37、MMP-8 預測CRC 患者淋巴結轉移風險價值分析參數

3 討論

目前CRC 的篩查與治療雖有一定進步，但患者5 年生存率仍較低，且約有36%晚期CRC 患者經治療后5 年內可能出現復發，預后情況并不理想［11］。相關研究顯示，TNM 分期、腫瘤浸潤深度等均是CRC 患者預后的影響因素［12］。因此明確CRC 患者臨床病理特征，對指導臨床干預尤為必要。

既往臨床評估CRC 患者臨床病理特征多依賴病理組織學檢查、影像學檢查等，該類方式雖可明確患者病變情況、指導臨床干預，但無法預測TNM 高分期、淋巴結轉移等風險，應用存有局限［13］。隨著細胞分子學的發展，研究顯示，多種血清指標與CRC 患者臨床病理特征均存在一定關系，可為臨床早期干預提供參考［14］。IL-37 是白細胞介素-1 抗炎家族一員，具有抑制炎癥介質生成作用，研究指出，IL-37 表達情況與腫瘤的發生、發展密切相關［15］。相關研究表明，IL-37 可抑制腫瘤細胞增殖，遏制腫瘤進展［16］。另有報道顯示，IL-37 與肺癌患者血管內皮生長因子、微血管密度有關，且其IL-37 可抑制肺癌A549 細胞生長，阻止上皮細胞間質轉化，且可阻滯新血管生成［17］。結合上述研究發現，IL-37 抑制腫瘤細胞增殖機制，推測IL-37 可能與CRC 患者臨床病理特征有一定關系。本研究結果顯示，TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移CRC 患者血清IL-37 水平低于TNM分期Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移患者，初步說明IL-37表達降低提示CRC 患者TNM 分期高分期、淋巴結轉移高風險；進一步繪制ROC 曲線發現，IL-37預測CRC 患者TNM 分期高分期、淋巴結轉移風險均有理想的價值。當IL-37 Cut-off 值分別取43.385、40.750 pg/mL，可獲得最佳預測價值，且隨著IL-37 水平降低，TNM 分期高分期、淋巴結轉移風險增加。分析原因在于CRC 患者血清IL-37表達降低減弱對腫瘤細胞增殖、新血管生成有抑制作用，且可能會影響白細胞介素-6/信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）炎癥信號通路，從而促進炎癥因子釋放，推進疾病進展［18］。

MMP 是Zn2+依賴性蛋白酶家族的一員，具有降解細胞外基質作用，研究發現，MMP 表達與卵巢癌、胃癌等多種惡性腫瘤的發生均有關，且MMP 調控血管生成可能對腫瘤細胞新血管生成有促進作用［19］。MMP-8 是MMP 家族的一員，細胞降解作用與MMP 家族成員基本相同，劉小野等［20］研究顯示，MMP-8 表達顯著高于對照組，且MMP-8表達增加可能會增加腫瘤轉移風險。結合上述研究猜測，MMP-8 表達可能與CRC 患者臨床病理特征存在一定關系。本研究結果顯示，TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移CRC 患者血清MMP-8 水平高于TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移患者，初步說明MMP-8 與CRC 患者臨床病理特征有關；進一步繪制ROC 曲線發現，MMP-8 預測CRC 患者TNM 分期高分期、淋巴結轉移風險均有理想的價值，當MMP-8 Cut-off 值分別取70.255、71.265 ng/mL時，可獲得最佳預測價值，且隨著MMP-8 水平升高，TNM 分期高分期、淋巴結轉移風險增加。分析原因在于在腫瘤細胞侵襲過程中，MMP-8 表達增加可能會降解細胞基質屏障，促進腫瘤細胞入侵淋巴管，導致腫瘤出現淋巴結轉移；同時可能會造成腫瘤進一步浸潤，推進疾病進展［21］。此外有研究指出，腫瘤分化程度也是CRC 患者預后的獨立影響因素［22］，但本研究發現低分化、高分化患者血清IL-37、MMP-8 表達比較無差異，這一結果可能與研究納入樣本量少、腫瘤低分化率低有關，因而未來需要進一步增加樣本量進行研究加以驗證。

綜上所述，CRC 患者TNM 高分期、淋巴結轉移可能與血清IL-37 低表達、MMP-8 過表達有關，考慮未來可檢測患者入院時血清IL-37、MMP-8 水平，輔助評估TNM 高分期及淋巴結轉移風險，可能對臨床擬定的治療方案具有參考意義。