替羅非班輔助治療對(duì)急性腦梗死患者腦血流灌注及凝血功能的影響分析

田松朝，王勝男，馮莉娟，董歌，馬興洲，崔會(huì)青

（新鄉(xiāng)同盟醫(yī)院1.重癥醫(yī)學(xué)科，2.急診科，河南 新鄉(xiāng)453800，；3.中國(guó)人民解放軍陸軍第八十三集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000；4.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453003）

急性腦梗死約占全部腦卒中的80%，其發(fā)病后容易引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。靜脈溶栓是治療急性腦梗死的有效方法，但其對(duì)于發(fā)病時(shí)間＞4.5 h 患者并不適用［1］。臨床對(duì)于靜脈溶栓禁忌癥或超時(shí)間窗的急性腦梗死患者多采用積極強(qiáng)化抗血小板治療，其治療關(guān)鍵為改善腦血流循環(huán)以減少神經(jīng)功能缺損。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，經(jīng)強(qiáng)化抗血小板治療后仍約有20%患者可發(fā)展為進(jìn)展性腦梗死，其重度致殘和病死率增加約4 倍。

替羅非班是一種GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，其血藥濃度時(shí)間短、抗栓作用顯著，而且極少引起嚴(yán)重的血小板減少癥［2］。本文選取急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，探討替羅非班的輔助治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月至2020 年12 月新鄉(xiāng)同盟醫(yī)院收治的90 例急性腦梗死患者，根據(jù)是否早期采用替羅非班分為觀察組50 例和對(duì)照組40 例。對(duì)照組男性23 例，女性17 例；年齡56～75 歲，平均（66.13±8.74）歲；發(fā)病至入院時(shí)間7～22 h，平均（11.45±3.83）h；梗死灶分布：腦干11 例，左/右側(cè)基底核區(qū)29 例；合并高血壓19 例，糖尿病12 例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（以下簡(jiǎn)稱冠心病）9 例。觀察組男性26 例，女性24 例；年齡55～75 歲，平均（65.34±9.38）歲；發(fā)病至入院時(shí)間8～21 h，平均（11.26±3.74）h；梗死灶分布：腦干18 例，左/右側(cè)基底核區(qū)32 例；合并高血壓24 例，糖尿病15 例，冠心病11 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查確診梗死病灶，符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者及其家屬知情同意；③發(fā)病時(shí)間＞4.5 h；④年齡18～75 歲；⑤近1 個(gè)月內(nèi)未行強(qiáng)化抗血小板或動(dòng)脈溶栓治療；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抗血小板治療禁忌癥；②存在顱內(nèi)占位、腦出血等；③既往開顱手術(shù)史；④腦供血大動(dòng)脈重度狹窄或閉塞；⑤合并有阿爾茨海默癥或有明顯的精神異常；⑥伴有合并有惡性腫瘤；⑦伴有心、肝、腎等重要器官功能不全。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 采用常規(guī)治療：患者入院后臥床休息，給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、維持電解質(zhì)平衡、吸氧、調(diào)脂等治療。在此基礎(chǔ)上雙聯(lián)抗血小板治療，口服阿司匹林，100 mg/次，1 次/d。口服硫酸氫氯吡格雷片，首次劑量為300 mg，1 次/d；之后75 mg/d，1 次/d。合并癥視情況給予對(duì)癥治療，治療過程中密切觀察臨床癥狀。

1.2.2 觀察組 早期采用替羅非班治療：鹽酸替羅非班注射液［商品名：欣維寧，遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字20011165，規(guī)格：100 mL×支（片）］靜脈泵注。首次劑量為0.4 μg/（kg·min），于30 min 內(nèi)輸注完成；然后按照0.1 μg/（kg·min）劑量持續(xù)給藥24 h；最后4 h 口服阿司匹林、氯吡格雷，劑量同對(duì)照組。其他治療方法亦同對(duì)照組，兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，選擇治療前和治療后24 h、48 h、14 d 等4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)。該評(píng)分共包括15 項(xiàng)內(nèi)容，總分為42 分。分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)功能越差，每增加1 分，預(yù)后良好的可能性降低17%。

1.3.2 腦血流灌注 于治療前和治療2 周后（同一時(shí)間點(diǎn)）采用床旁彩色多普勒超聲儀檢測(cè)患者腦血流灌注情況，指標(biāo)包括平均血流量、腦血容量、腦血流峰值時(shí)間。

1.3.3 凝血功能 于治療前和治療2 周后（同一時(shí)間點(diǎn)）采集患者的外周靜脈血檢測(cè)凝血功能，指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）及纖維蛋白原（FIB）。于新鄉(xiāng)同盟醫(yī)院檢驗(yàn)科嚴(yán)格遵循實(shí)驗(yàn)室及儀器操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分比較

兩組治療前和治療24 h 的NIHSS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療48 h 和14 d 的NIHSS 評(píng)分較同一時(shí)間段的對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分比較（±s,分）

表1 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分比較（±s,分）

2.2 兩組治療前后腦血流灌注情況比較

兩組治療前平均血流量、腦血容量、腦血流峰值時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療14 d 平均血流量、腦血容量、腦血流峰值時(shí)間較對(duì)照組改善更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腦血流灌注情況比較（±s）

表2 兩組治療前后腦血流灌注情況比較（±s）

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較

兩組治療前ATPP、PT、FIB 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療14 d 的ATPP、PT、FIB 水平較對(duì)照組改善更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較（±s）

3 討論

流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)顯示，隨著世界人口老齡化進(jìn)程的加快和人民生活方式的轉(zhuǎn)變，腦卒中的發(fā)病率逐漸上升，特別是急性腦梗死發(fā)病急、進(jìn)展快，其致殘率和致死率較高［3］。大腦動(dòng)脈粥樣硬化是急性腦梗死的病理基礎(chǔ)，而血小板激活、黏附、聚集是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)［4］。抗血小板治療幫助腦梗死患者恢復(fù)腦組織血流灌注，挽救缺血半暗帶，減輕神經(jīng)功能缺損，減少疾病對(duì)患者的危害。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，部分急性腦梗死患者即使經(jīng)強(qiáng)化抗血小板治療后，仍然會(huì)由于血栓形成、腦水腫、血管再閉塞，導(dǎo)致病情進(jìn)行性發(fā)展，影響預(yù)后。替羅非班是一種抗血小板聚集性藥物，其對(duì)血小板聚集的抑制具有特異性，而且起效快［5］，目前在急性冠狀動(dòng)脈綜合征、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）中應(yīng)用較為廣泛。

本研究結(jié)果顯示，采用替羅非班輔助治療后的觀察組患者APTT、PT、FBG 水平較對(duì)照組改善更好，比較有差異。徐福祿［6］的研究表明，替羅非班能夠顯著改善PCI 治療ST 段抬高型心肌梗死患者的凝血功能，提升血流灌注，并認(rèn)為這是患者預(yù)后得以改善的重要原因。鄒興菊等［7］研究表明，替羅非班能夠顯著改善靜脈榮帥治療后神經(jīng)功能惡化的腦梗死患者的FIB，這可能與替羅非班發(fā)揮抗血栓作用是通過阻斷FIB 依賴性血小板聚集通路有關(guān)。急性腦梗死患者一般處于高凝狀態(tài)，腦內(nèi)血流灌注受到影響，進(jìn)而損傷腦組織。采用替羅非班輔助治療后，患者的凝血功能指標(biāo)得到了顯著改善。有研究認(rèn)為，替羅非班能夠抑制凝血酶的活化，進(jìn)而緩解腦梗死患者的高凝狀態(tài)，促進(jìn)腦部血液流通，改善腦部缺血缺氧，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［8］。本研究結(jié)果顯示，采用替羅非班輔助治療后患者的腦血流灌注狀態(tài)改善更好，這與陳勛等［9］的研究結(jié)果一致。這可能與替羅非班具有較強(qiáng)的抗血小板作用有關(guān)，其可減少血小板釋放5-羥色胺，改善局部腦血管的痙攣和缺血程度，而且該藥物還能分解新鮮血栓，進(jìn)而促進(jìn)腦部血液流通。

本研究結(jié)果還顯示，采用替羅非班輔助治療的患者治療48 h 和14 d 的神經(jīng)功能好于雙聯(lián)抗血小板治療。葉端玲等［10］研究報(bào)道，替羅非班無論是對(duì)于單純阿司匹林還是雙聯(lián)抗血小板治療，均能提高腦梗死患者的神經(jīng)功能改善效果，與本研究結(jié)論基本一致。阿司匹林和氯吡格雷具有良好的抗血小板聚集的效果，兩者主要作用于血小板聚集的中間途徑；而替羅非班作用于血小板聚集的最終途徑，其聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療可覆蓋所有導(dǎo)致血小板狙擊的信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮了更好的治療效果。替羅非班的應(yīng)用更好的改善了患者的凝血功能和腦血流灌注狀態(tài)，保護(hù)了患者的神經(jīng)功能。

綜上所述，替羅非班輔助治療急性腦梗死能夠顯著改善患者的神經(jīng)功能，其可能與改善了患者的腦血流灌注狀況及凝血功能指標(biāo)有關(guān)。