某醫院硫辛酸注射液不良反應29例回顧性分析

楊秀婷，陳紅紅，劉桂鳳，熊國營，蔡紅

1.南昌市第一醫院，江西 南昌 330008；2.江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫療器械質量工程技術研究中心，江西 南昌 330029

硫辛酸是一種有機硫化合物，具有較強的抗氧化活性，其通過清除自由基氧化還原對硫辛酸/二氫硫辛酸而恢復內源性抗氧化分子，如維生素A、C、E、谷胱甘肽和金屬離子的螯合作用從而減少活性氧的產生［1］。因此，它已經成為治療抗氧化應激潛在的許多疾病，如多發性神經病變、糖尿病并發癥等［2-5］。隨著在臨床的廣泛使用，硫辛酸注射液引起的不良反應（ADR）也日漸增多。如李立等［6］報道的硫辛酸注射液致患者前臂疼痛2例，陳集志等［7］報道的硫辛酸注射液致嚴重皮疹伴水腫1例及章開等［8］報道的硫辛酸致胰島素自身免疫綜合征1例，ADR 的發生嚴重影響患者的健康安全，臨床應予以重視。本研究以發生的ADR 實際病例為樣本，結合國內外相關文獻，分析硫辛酸注射液在使用過程中發生的ADR 及相關因素，以期為臨床安全使用硫辛酸注射液提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南昌市第一醫院2019年1 月1 日至2021年5 月1 日上報的國家藥品不良反應監測中心使用硫辛酸注射液［國藥準字H20056403，上海現代哈森（商丘）藥業有限公司］發生ADR 的有效報告共計29例。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，使用Excel 表格篩選數據對29例ADR 報告進行統計分析，包括對患者的基本情況、臨床診斷、用藥劑量、ADR 累及系統-器官及臨床表現、ADR 發生時間及處理措施、轉歸情況等進行分析。

2 結果

2.1 患者基本情況

南昌市第一醫院2019年1 月1 日至2021年5月1 日使用硫辛酸注射液發生ADR 的患者共29例，年齡范圍43～87 歲，平均年齡64 歲，主要集中在61～70 歲。4例患者有藥物過敏史，其中3例過敏藥物為青霉素，1例對甘精胰島素過敏。6例吸煙史，3例飲酒史，肝病史和腎病史患者各1例。見表1。

表1 患者的基本情況

2.2 患者臨床診斷

使用硫辛酸注射液發生ADR 的患者中診斷為糖尿病4例、糖尿病周圍神經病變14例、糖尿病伴視網膜病變9例、糖尿病腎病4 期伴周圍神經病變1例，肩周炎1例。所有病例中，伴有高血壓的15例，占51.72%，伴有高血脂的5例，占17.24%。見表2。

表2 患者的臨床診斷

2.3 用法用量

本次ADR 報道中，用量均為600 mg 一次，每天一次，均為日最大使用劑量，其中溶媒為0.9%的氯化鈉溶液，250 mL 的24例，占比82.76%；溶媒為0.9%的氯化鈉溶液，50 mL 的5例，占比17.24%，濃度為12 mg/mL，即超說明書使用溶媒占17.24%。

2.4 ADR 累及系統-器官及臨床表現

使用硫辛酸注射液發生不良反應的29例病例中，以皮膚及其附件損害（29例次，占50.88%）最常見；其次為心血管系統、注射局部損害、肌肉骨骼及結締組織以及消化系統、全身性損害等。其中，引起的ADR 表現較多的依次是注射部位瘙癢、前臂瘙癢、胸悶、心悸和前臂紅腫。見表3。

表3 ADR 累及系統-器官及臨床表現

2.5 ADR 發生時間、處理措施及轉歸時間

29例ADR 反應發生時間大多數都在用藥后5～10 min，占總數的41.38%，有5例是在用藥后5 min 內即出現ADR，大多數停藥觀察即好轉，其中有2例通過減慢滴注速度ADR 癥狀即得到好轉，一部分停藥后外加對癥支持治療才好轉，多數在采取措施后30 min 內即好轉。見表4～6。

表4 ADR 的發生時間分布

表5 ADR 處理措施

表6 ADR 消失時間

3 討論

3.1 患者的基本情況與ADR

從表1 中可看出，在使用硫辛酸注射液發生ADR 的29例報告中，年齡多集中在61～70 歲，男女性別比例分別為55.17%、44.83%，這可能與該年齡段為糖尿病患者的高發年齡段，應用此藥的人數多有關，有研究報道硫辛酸注射液發生ADR 與年齡及性別無關［9］。此次ADR 病例中，4例有藥物（分別為青霉素和甘精胰島素）過敏史，6例具吸煙史，3例飲酒史，1例肝病史及1例腎病史，既往有青霉素及甘精胰島素等藥物過敏的患者不能排除過敏體質的可能，此次可能為輸注硫辛酸注射液后產生的特異質反應［10］。尚未有文獻報道硫辛酸注射液發生ADR 與吸煙飲酒史及肝腎病史之間有關聯，但不能排除這些因素與ADR 發生的關系，建議在臨床使用時應密切監測藥物過敏史、吸煙飲酒史及肝腎病史患者的用藥反應，一旦出現ADR 要及時處理。

3.2 患者的臨床診斷、用法用量與ADR

硫辛酸注射液的適應證為糖尿病周圍神經病變引起的感覺異常，由表2 中可看到，29例報告中1例診斷為肩周炎、4例診斷為糖尿病、9例診斷為糖尿病伴視網膜病變，使用其主要目的為改善微循環、營養神經，嚴格來說是屬于超說明書使用藥物情況，建議臨床應嚴格按照說明書用藥以減少不良反應的發生［11］。診斷中伴有高血壓的患者15例，占51.72%，伴有高脂血癥患者5例，占17.24%。與不伴有高血壓的患者相比，伴有高血壓的患者在使用硫辛酸注射液時更易發生ADR，這可能與高血壓患者呈現過敏體質進而在使用硫辛酸注射液時更易發生過敏反應有關［12］，這與董矜等［13］研究發現高血壓患者易產生食物過敏反應、黎華等［14］人調查報道的廣西籍老人中高血壓患者更易產生非變態性食物過敏反應結論一致，其具體原因還有待進一步的研究。因此，臨床在使用時應重點關注糖尿病患者伴有高血壓、高脂血癥等心血管系統疾病患者的用藥反應以避免發生更嚴重的不良事件。

硫辛酸注射液說明書規定：除非有特別醫囑對嚴重糖尿病周圍神經病變引起的感覺異?；颊撸捎渺o脈滴注給藥，每天300～600 mg，2～4 周一個療程。有研究表明輕度至中度糖尿病周圍神經病變患者每日給予600 mg 的硫辛酸注射液，4年后可導致神經病變損害下肢（NIS-LL）評分增加［15］，表2診斷中有14例是不伴有周圍神經病變，其用藥也都是每天600 mg 達到日最大使用劑量，由此看來，超說明書劑量用藥可能也是ADR 發生的一個重要因素，因此，建議臨床應嚴格按照硫辛酸注射液說明書規定的劑量使用，以減少ADR 的發生。

說明書同樣規定本品可加入生理鹽水靜脈滴注，其濃度一般為300～600 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液100～250 mL，在此29例報告中，有5例采用溶媒為50 mL 的生理鹽水溶液配伍，濃度高達12 mg/mL，是說明書中規定最大濃度的兩倍。有文獻報道硫辛酸注射液ADR 的發生與其在輸注過程中滴速及濃度存在相關性，在濃度過高或滴速過快時更容易促使ADR 的發生［16］。因此超說明書使用溶媒使輸注的藥物濃度過高極可能是導致ADR 發生的一個重要因素［17］。建議臨床使用時嚴格按照說明書中指示的具體配伍溶媒以減少不良反應的發生。

3.3 滴注速度與ADR

說明書指出，硫辛酸注射液靜脈注射應緩慢，其最大速度為50 mg/min。250～500 mg 硫辛酸加入100～250 mL 生理鹽水中，靜脈滴注時間約30 min，本研究為回顧性調查分析并未監測患者出現ADR 時的滴注速度，有2例患者在減慢滴速后滴注部位瘙癢感減輕。湯智慧等［9］報道在使用α-硫辛酸治療的糖尿病合并糖尿病神經病變發生ADR 的17例患者中，有11例是在減慢滴速后ADR 好轉。因此，不能排除ADR 發生與滴速過快有關。

3.4 其他與ADR 有關的可能因素

3.4.1 硫辛酸注射液的制劑質量 胥洋等［18］從硫辛酸注射液中檢測出6,8-上硫辛烷酸及未知有關物質，并提示這有可能引起相關的ADR，但還有待進一步的研究證實。國產硫辛酸注射液輔料中含有具pH 值調節功能的氨丁三醇，其刺激性較強，可引起血栓形成或靜脈炎，大量快速滴入時，會引起呼吸中樞抑制，甚至使呼吸停止等嚴重ADR［19］。本回顧性研究中發現的靜脈炎、呼吸系統、神經系統、消化系統ADR 與氨丁三醇的關系不能排除，但還需進一步的研究證實。

3.4.2 使用及保存 硫辛酸注射液說明書指出，本品應避光保存；使用前需現配現用；配好的輸液，用鋁箔紙包裹避光，6 h 內可保持穩定。由于本研究為回顧性調查分析，未知溶液的配置及使用是否避光等操作，不能排除其與ADR 的發生存在一定的關系。

4 總結

世界衛生組織數據顯示糖尿病患者的人數逐年增加，糖尿病神經病變被認為是糖尿病患者發病死亡的主要原因［20］，因此治療糖尿病周圍神經病變的硫辛酸注射液在臨床上使用日漸廣泛，隨著廣泛的使用，其ADR 被相繼發現，如有報道硫辛酸注射液發生口唇麻木［21］、嚴重者甚至導致過敏性休克［22］等ADR，因此防范硫辛酸治療過程中ADR的發生尤為重要。

通過本次分析得知，硫辛酸注射液ADR 的發生與多種因素均有一定的相關性，如患者的藥物過敏史，患者是否伴有高血壓、高脂血癥等心血管疾病，超藥物說明書適應證、用法用量、溶媒劑量用藥，配制藥物濃度，靜脈滴注速度，硫辛酸注射液的制劑質量以及是否現配現用、是否避光使用保存等。因此根據此次回顧性分析結果提出幾點建議：（1）為患者使用該藥前應仔細詢問其是否有食物或藥物過敏史，如有，則在輸注過程中要做到對該患者進行密切觀察。對于伴有高血壓、高脂血癥等患者使用該藥時請重點監測其用藥反應避免嚴重的ADR事件發生。（2）建議醫師嚴格按照說明書中的適應證、用法用量規范用藥，在未取得高級別循證醫學證據下，盡量不要超說明書用藥以減少ADR的發生。（3）保證適當的輸注速度和藥物濃度，按照說明書中做到靜脈滴注時間大于30 min，應注意避光使用。（4）建議廠家適當改進硫辛酸注射液的制劑質量以減少ADR 的發生。