補腎活血中藥治療腦白質疏松癥輕度認知障礙的臨床研究

王海峰，王 蕾，孟慶松

腦白質疏松癥(LA)在CT上表現為腦室周圍及皮質下白質的低密度區或磁共振T2加權像上的高信號區，是腦小血管病最常見的類型。隨著LA病變程度的進展，逐漸出現以認知功能障礙為主要癥狀的臨床表現。鑒于LA輕度認知障礙(LAMCI)發病隱匿，并且可逐漸進展成為血管性癡呆，因此，早期發現并及時干預可較大程度上延緩其進展。氧化應激作為LA重要的病理機制之一受到了廣泛關注，為研究LA的藥物干預提供了良好的切入點[1]。首烏益智方以補腎填精、活血祛瘀為治則，可應用于血管性認知障礙的治療。本研究旨在通過神經心理學測驗[形狀連線測驗(STT)、聽覺詞語學習測驗華山版(AVLT-H)、詞語流暢性測驗(VFT)、畫鐘測驗(CDT)]觀察首烏益智方對 LAMCI病人認知功能的改善效果，通過檢測氧化應激相關的生物標志物超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月—2019年9月山東中醫藥大學第二附屬醫院神經內科門診及住院治療的LAMCI病人60例。采用隨機數字表法分為首烏益智方組(治療組)、尼莫地平組(對照組)。治療組30例，男16例，女14例；年齡50～75歲，平均61.8歲；文化程度：專科及以上5例，中學18例，小學及以下7例。對照組30例，男19例，女11例；年齡55～78歲，平均62.5歲；文化程度：專科及以上4例，中學16例，小學及以下10例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準 西醫診斷依據參考《中國血管性輕度認知損害診斷指南》[2]。中醫診斷及辨證標準以2000年田金洲等[3]制定的血管性癡呆中醫辨證量表(SDSVD)為依據。

1.3 納入標準 ①影像學檢查發現不同程度的LA，不伴有多發腔隙性腦梗死或特殊部位的腔隙性腦梗死及腦微出血；②符合血管性輕度認知障礙的診斷標準；③一般身體狀態良好；④中醫辨證屬腎虛血瘀型者，主證包括腰膝酸軟、痛如針刺、盜汗脫發、爪甲色暗、面色青黑、舌紫暗有瘀點、苔少或無苔、脈弦細弱或沉弦等；⑤病人自愿參與并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①存在焦慮、抑郁等其他精神心理疾病者；②有嚴重或不穩定的內科疾病，如心、肝、肺、腎等嚴重原發性疾病者；③存在磁共振檢查禁忌證者；④長期服用影響認知功能的藥物者。

1.5 治療方法 兩組病人均給予常規治療，在此基礎上，治療組給予首烏益智方，組方：何首烏12 g，益智仁12 g，黃芪15 g，丹參10 g，遠志12 g，地龍12 g，川芎9 g。隨證加減：兼痰濁阻竅者，加清半夏10 g、石菖蒲12 g；兼氣血虧虛者，加黨參12 g、當歸12 g；兼火熱內盛者，加梔子9 g、蔓荊子12 g。水煎服，每日1劑，早晚2次溫服。對照組給予尼莫地平片(商品名：尼膜同，拜耳醫藥保健有限公司生產)每次30 mg，每日3次。兩組療程均為12周。

1.6 觀察指標

1.6.1 認知功能 分別于治療前后對兩組病人進行STT(包括STT-A、STT-B兩部分)、AVLT-H、VFT、CDT評分。

1.6.2 實驗室指標 檢測兩組治療前后血清SOD、MDA水平。SOD采用化學比色法檢測，MDA采用雙抗夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測。SOD、MDA測試盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.6.3 安全性 檢測兩組治療前后血、尿、便常規及肝腎功能、血脂、心電圖、心肌酶。

2 結 果

2.1 兩組治療前后認知功能比較 治療后，兩組STT-A及STT-B、AVLT-H延遲回憶及延遲再認成績均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療組治療后STT-A及STT-B、AVLT-H延遲回憶及延遲再認成績均優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后認知功能比較 () 單位：分

2.2 兩組治療前后血清SOD、MDA水平比較 與治療前比較，治療后兩組SOD水平有所提高，MDA水平有所降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療組SOD水平高于對照組，MDA水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后SOD、MDA比較 ()

2.3 臨床安全性 臨床研究過程中未發現嚴重不良事件及出現任何胃腸道、血液系統和肝腎功能的損害。

3 討 論

LA屬于影像學描述名詞，是多種病因引起的一組臨床綜合征，可以導致單一認知域或同時多個認知域的損害，其中最主要的是執行功能及注意力減退[4]。有研究通過年齡相關性白質改變視覺評定量表分析老年男性LA發病率及腦區分布特點，發現相對于頂枕區、顳區、基底節和幕下等其他部位，額區是LA最為常見的部位且受損程度最重[5]。執行功能的結構基礎主要是額葉，還可能涉及扣帶回、基底節、丘腦等其他腦區，與執行功能存在密切聯系的神經環路包括背外側前額葉環路、外側眶額葉環路和前扣帶回環路等[6]。多項基于彌散張量成像技術的研究發現執行功能測驗評分與包括額區在內的多個腦白質區的各向異性分數存在明顯的相關性，說明執行功能的激活不僅需要整個額葉皮質網絡的參與，同時也需要大腦各區域的相互協調、交互作用[7]。因此，額葉與其他腦區的失連接可能是LA導致執行功能障礙的主要原因。對于LA記憶障礙特點的研究顯示出了較大的差異性，以往觀點認為海馬是記憶過程中極為重要的結構之一，隨著對記憶功能研究的不斷深入，其神經結構基礎得到了更深刻的認識。近年來有研究發現，工作記憶與背外側前額葉皮質、丘腦背內側核具有明顯的相關性，內側顳葉系統與情景記憶存在密切聯系，其中包括海馬旁回、內嗅皮層等[8-9]。不同類型的記憶過程所涉及的大腦結構及神經纖維環路是不同的，這也解釋了對于LA病人不同研究得出的記憶障礙特點不同的原因。

目前對于認知障礙的評估方法多種多樣，但由于LAMCI認知損害的特殊性，并且損害程度較輕導致臨床上一些常用的神經心理學測驗對其敏感性及特異性不佳。連線測驗(TMT)操作過程簡便易行，是最經典的執行功能測驗之一，執行功能的各成分包括注意力、次序排列、視覺運動掃描、處理速度、定勢轉移能力等均可在TMT中良好體現[10]。王琦等[11]通過TMT對非癡呆型血管性認知障礙(VCIND)病人進行測試發現，VCIND 病人的TMT兩部分耗時均較正常老年人延長，TMT-B部分耗時明顯延長且干擾量明顯增大，推測TMT可較好反映執行功能中定勢轉移能力，對于評估VCIND 病人執行功能損害敏感性較強。AVLT對于記憶損害的識別十分敏感，能夠較好地反映記憶的編碼、儲存及再認3個過程。有研究通過對比蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)和AVLT-H對輕度認知障礙的診斷價值，發現AVLT-H短延遲回憶和長延遲回憶對記憶損害的敏感性和特異性最高，能夠更為準確地評估記憶功能的各成分[12]。認知功能的領域較多，且每種認知都涵蓋極為復雜的過程及成分，量表作為認知功能篩查的核心工具，其制定涉及神經科學、心理學等不同學科，能夠體現各認知域包括的不同特征及損害情況，本研究所采用的認知評估量表的信效度及臨床準確性均得到了良好的驗證，能夠較好地反映各認知域的主要成分及整體情況。本研究顯示，治療后兩組STT-A及STT-B得分均明顯降低，且治療組STT兩部分測驗得分降低程度均大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組AVLT-H延遲回憶及延遲再認得分均明顯提高，且治療組延遲回憶及延遲再認得分改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示首烏益智方能夠有效改善LAMCI病人的執行功能和記憶功能中的儲存及再認過程。

LA的發病機制尚未完全闡明，目前大量研究結果顯示氧化應激與LA密切相關。氧自由基的產生與清除在正常情況下維持著動態平衡，而當大腦處于缺血缺氧狀態時可促進氧化應激反應，破壞機體的氧化還原平衡穩態，從而導致氧自由基含量增高，損傷多種酶類的膜性結構、信號通路和蛋白質，進而誘發脂質過氧化、血管內皮功能障礙及蛋白質變性等過程，加重大腦缺血狀態并導致神經元壞死和凋亡[13-14]。自由基作用于脂質發生過氧化最終可產生MDA，因此，MDA可代表氧化應激的嚴重程度，是衡量腦缺血再灌注損傷的重要指標。SOD作為機體內重要的抗氧化劑，可清除細胞新陳代謝過程中產生的氧自由基。LAMCI病人MDA含量明顯升高，SOD含量明顯下降，表明脂質過氧化反應呈病理性增強，機體抗氧化能力降低，提示氧化與抗氧化失衡可能參與了LAMCI的發生、發展，治療后治療組MDA水平下降，SOD水平上升，與對照組治療后比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示首烏益智方具有良好的抑制氧化應激反應的效果，減輕氧自由基對神經元的損害可能是其發揮治療作用的關鍵機制之一。

LAMCI大致屬中醫“健忘”“善忘”等病證范疇，中醫學認為該病病位在腦，其本在腎，多屬本虛標實，其病機總要為腦髓失養。正如《靈樞·海論篇》有“腎精不足，則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”的論述，腎主骨生髓通于腦，腦為髓海，故腎精虧虛，髓海失養不能上榮腦竅而致神機失用，是謂本虛；《傷寒論》記載：“本有久瘀血，故令喜忘”；清代王清任《醫林改錯》云：“凡有瘀血也，令人善忘”，證實了瘀血是本病的主要病理要素，故瘀血阻絡，氣血不能上達而致清竅失用，是謂標實，因此，確立了其補腎填精、活血祛瘀的治療原則。首烏益智方中重用制首烏補益肝腎、益精生髓為君藥。益智仁、黃芪共為臣藥，脾腎同治，兼顧氣血陰陽，使精血化生有源，上充腦髓。丹參、地龍、遠志為佐藥，可活血化瘀、祛痰通絡，與君臣藥相合共達填精生髓、開竅增智之功。川芎為使藥，既可上行頭目，又能下行血海，故以川芎一則作為臣藥，暢血中之氣，帥氣而行血；二則作為使藥引諸藥上行入腦，精血上充，腦髓得養。全方通補結合，補而不滯，諸藥配合，共奏補腎填精、活血祛瘀通竅之功。現代藥理研究發現首烏益智方中多種成分均有抗氧化應激、神經保護等作用。何首烏中的二苯乙烯苷類化合物能夠通過抗氧化發揮改善和恢復血管內皮功能的作用，并且具有抗動脈粥樣硬化、神經保護等作用[15]。益智仁水提取物可改善海馬SOD活力，明顯提升小鼠的空間學習記憶能力[16]。黃芪中多種成分可清除氧自由基、增加腦組織血流量、保護血管內皮細胞、維持神經膠質細胞的正常表達[17]。

綜上所述，補腎活血中藥對于LAMCI有較好的療效，能夠改善LAMCI病人認知功能，減輕氧化應激反應。