糖I號協定方治療2型糖尿病脾虛濕熱證合并非酒精性脂肪肝病的效果觀察及作用機制分析

劉曉倩 傅莉萍 王保法 金劍虹*

糖尿病已經成為危害我國居民生命健康的重大慢性疾病之一。第八次全國糖尿病流行病學調查顯示，中國的糖尿病患病率達11.2%［1］。非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精之外其他明確的損肝因素所致的以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征［2］，亞太地區患病率為5%～30%［3］，常與2型糖尿病、血脂異常、體循環高壓、向心性肥胖等伴隨發病［4］，臨床常用的治療方法盡管可以達到一定的治療目的，但總體效果不夠理想［5］。祖國傳統醫學在機體的綜合調治方面存在優勢，治療2型糖尿病合并NAFLD確有實效。糖I號協定方是本院治療消渴病脾虛濕熱證的院內協定處方，前期研究及臨床運用均較為廣泛。本文旨在探討糖I號協定方用于2型糖尿病脾虛濕熱證合并NAFLD的臨床療效及對鐵蛋白水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月至2020年12月在杭州市中醫院內分泌科就診的2型糖尿病脾虛濕熱型合并NAFLD患者96例。（1）納入標準：①符合1999年WHO發布的2型糖尿病的診斷標準，辨證分型屬脾虛濕熱者［6］；②符合非酒精性脂肪肝的診斷標準［7］；③年齡18～65歲；④無飲酒史，或飲酒折合乙醇量＜140 g/周（女性＜70 g/周）。（2）排除標準：①1型糖尿病；②合并酮癥酸中毒等嚴重糖尿病并發癥；③近3個月糖化血紅蛋白＞9%者；④合并睡眠呼吸暫停綜合征、哮喘、心臟衰竭、尿失禁、精神疾病、惡性腫瘤等嚴重疾病；⑤妊娠、哺乳期或長期服用避孕藥者；⑥患有腎上腺皮質機能減退、庫欣氏病等某些內分泌疾病；⑦除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可致脂肪肝的特定疾病。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各48例。其中，1例受試者因胃腸道反應退出，2例自行停用中藥退出，1例在隨訪過程中因妊娠退出，最終納入研究共92例。觀察組46例，男22例，女24例；年齡37～66歲，平均（52±11）歲；病程3～22年，平均（10±4）年。對照組46例，男23例，女23例；年齡34～69歲，平均（51±12）歲；病程4～24年，平均（11±3）年。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）一般情況收集：包括患者的身高（Ht）、體質量（BW）、腰臀比（WHR），計算身體質量指數（BMI=BW/Ht2）。（2）基礎治療：給予健康宣教并要求控制飲食、適度運動、戒煙限酒，長期的降壓、降糖、調脂治療方案保持不變，貫穿整個觀察周期。（3）對照組：給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408），1 片/次，1 次/天。（4）觀察組：在對照組治療的基礎上，給予糖I號協定方水煎劑（杭州市中醫院藥劑科制備），1劑/天，分兩次溫服。共治療12周。

1.3 觀察指標 分別在治療前、治療12周后，抽取兩組患者晨起空腹12 h后的靜脈血，檢測血清ALT、AST、GGT、FPG、FINS、FCP、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HsCRP、TNF-α、鐵蛋白水平；餐后2 h抽取靜脈血，檢測餐后PPG。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，C肽測定采用放射免疫法，HbAlc測定采用高壓液相法，ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL-C檢測采用酶法，LDL-C檢測用表面活性劑清除法。Homa2-IR采用Homa2 Calculator v2.2軟件計算（Website： http：//www.dtu.ox.ac.uk/homa），將FPG和FINS輸入軟件得出，其中FPG單位為mmol/L，FINS單位為pmol/L（mU/L×6.965）。HsCRP、TNF-α、鐵蛋白檢測采用酶聯免疫吸附法，常規采血、離心，取血清冷藏備測。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的一般資料比較 見表1。

表1 兩組的一般資料比較（±s）

表1 兩組的一般資料比較（±s）

注：與對照組比較，P＞0.05

組別 n年齡（歲）性別（n） Ht（m） BW（kg）BMI（kg/m2） WHR男 女觀察組 46 52±11 22 24 1.63±0.31 74.20±9.80 24.50±2.170.83±0.25對照組 46 51±12 23 23 1.65±0.24 72.50±9.10 23.70±2.520.81±0.27

2.2 治療前后兩組的肝功能指標變化比較 治療后，兩組的ALT、AST、GGT均有改善（P＜0.05），且觀察組的改善更為顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組的肝功能指標變化比較（±s）

表2 治療前后兩組的肝功能指標變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L）觀察組 46 治療前 85.2±13.1 51.3±9.1 88.5±10.6治療后 33.7±11.2*28.2±5.5*43.3±7.1*對照組 46 治療前 83.7±14.6 53.1±8.7 90.3±8.2治療后 43.2±10.7*#33.7±6.4*#48.9±6.4*#

2.3 治療前后兩組的糖代謝指標變化比較 治療后，兩組的FPG、PPG、HbA1c、FCP、FINS、Homa2-IR均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組的下降幅度更顯著（P＜0.05）。見表3-4。

表3 治療前后兩組的血糖指標變化比較（±s）

表3 治療前后兩組的血糖指標變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nFPG（mmol/L） PPG（mmol/L） HbA1c（%）觀察組 46 治療前 8.19±1.74 13.43±3.55 8.50±2.42治療后 5.33±2.06*8.75±2.64*6.85±1.87*對照組 46 治療前 8.16±3.51 11.42±3.02 8.61±2.79治療后 6.78±1.98*#10.55±2.36*#7.35±2.32*#

表4 治療前后兩組的胰島素抵抗情況比較（±s）

表4 治療前后兩組的胰島素抵抗情況比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nFCP（ng/L） FINS（mU/L） Homa2-IR觀察組 46 治療前 4.32±1.56 37.32±4.18 4.35±0.31治療后 1.84±1.05*21.73±3.66*2.08±0.69*對照組 46 治療前 3.31±1.33 29.12±2.21 4.08±0.30治療后 2.69±0.922*#25.15±2.18*#3.39±077*#

2.4 治療前后兩組的脂代謝指標變化比較 治療后，兩組的TC、TG均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組的下降水平更顯著（P＜0.05）；觀察組的HDL-C較治療前升高（P＜0.05），且明顯高于對照組（P＜0.05），對照組治療前后的HDL-C水平未見明顯變化（P＞0.05）；兩組的LDL-C變化，治療前后及組間比較均無統計學差異（P＞0.05）。見表5。

表5 治療前后兩組的脂代謝指標變化比較［mmol/L，（±s）］

表5 治療前后兩組的脂代謝指標變化比較［mmol/L，（±s）］

注：與同組治療前比較，*P＜0.05； 治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nTC TG HDL-C LDL-C觀察組 46 治療前 5.46±1.24 2.85±1.32 1.07±0.19 3.2±0.78治療后 3.28±1.25*2.06±0.68*1.27±0.21*3.02±0.55對照組 46 治療前 4.76±1.11 2.57±1.08 1.20±0.31 3.07±1.04治療后 3.55±1.36*#2.25±0.87*1.21±0.28#2.97±0.64

2.5 兩組患者的體脂分布比較 觀察結束時，觀察組患者的BMI、WHR均有顯著降低（P＜0.05），且低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者的體脂分布比較（±s）

表6 兩組患者的體脂分布比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05； 治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nBMI（kg/m2） WHR觀察組 46 治療前 24.50±2.17 0.83±0.25治療后 24.10±1.74*0.81±0.31*對照組 46 治療前 23.70±2.52 0.81±0.27治療后 23.60±1.58#0.81±0.21#

2.6 治療前后兩組的炎癥因子、SF水平變化比較 兩組的HsCRP、TNF-α和SF水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的下降幅度更顯著（P＜0.05）。見表7。

表7 治療前后兩組的炎癥因子、SF水平變化比較（±s）

表7 治療前后兩組的炎癥因子、SF水平變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后兩組間比較，#P＜0.05

組別 nHsCRP（ng/mL） TNF-α（mmol/L） SF（ng/mL）觀察組 46 治療前 8.92±2.16 12.46±5.32 589.28±52.77治療后 5.22±1.72*8.35±3.30*355.94±46.85*對照組 46 治療前 8.38±2.12 11.35±5.67 573.64±58.23治療后 7.43±1.57*#9.24±4.21*#504.68±42.64*#

3 討論

隨著生活水平的不斷提高，2型糖尿病人群中NAFLD的患病率日益增多，不僅會引發一系列內分泌代謝紊亂，還會加劇肝臟疾病進展、增加心血管疾病風險及全因死亡率［8］。2型糖尿病合并NAFLD屬于慢病管理范疇，中醫藥可以發揮綜合調治優勢，主要從肝脾論治，以疏肝健脾、化痰清熱為治療大法。

糖I號協定方是本院治療消渴病脾虛濕熱證的院內協定處方，由黃芪、山藥、茯苓、葛根、絞股藍、黃芩、黃連、川芎、炒枳實和生山楂配伍而成。方中黃芪、山藥健脾以祛濕，杜絕生痰之源；茯苓、葛根益脾補氣，滲利水濕；絞股藍益氣健脾，與黃芩、黃連合用清解中焦之熱；川芎行氣開郁，助肝氣調達脾氣健運以通調水道，水行則痰液無以變生；炒枳實合生山楂降氣導滯、消痰除痞。全方消補兼施，消不傷正，補而不滯；寒溫并用，清熱不傷脾陽，溫補不助內熱。

本研究觀察組患者在對照組治療方案上加用糖I號協定方，治療12周后的FPG、PPG、HbA1c、FCP、FINS、Homa2-IR水平均降低（P＜0.05），且改善情況優于對照組（P＜0.05）；兩組的BMI和WHR均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組下降幅度更顯著（P＜0.05）。由于2型糖尿病合并NAFLD患者大多存在超重或向心性肥胖，容易合并胰島素抵抗，加劇血糖異常［9］。現代藥理研究表明，黃芪的主要生物活性成分黃芪多糖、黃連的主要生物活性成分小檗堿均可改善胰島素抵抗，降低血糖［10-11］。此外，小檗堿還可調控PPARγ、C/EBP-α及mRNA表達，抑制脂肪細胞向成熟脂肪細胞分化，減少脂肪蓄積而降低體重。黃芩主要生物活性成分的黃芩素，可阻斷脂肪細胞合成，抑制3T3-L1前脂肪細胞分化而減重降脂［12］。因此，糖I號協定方可能是通過減輕體重，糾正向心性肥胖，改善胰島素抵抗達到調整血糖的效果。NAFLD大多合并血脂異常，表現為TG、TC、LDL-C升高而HDL-C降低。本研究兩組患者通過12周的治療，TG、TC水平均降低（P＜0.05），且觀察組的改善更顯著（P＜0.05）；觀察組的HDL-C水平較治療前降低（P＜0.05），但兩組治療前后LDL-C差異無明顯統計學意義（P＞0.05）。由此可見，在西醫治療基礎上聯合糖I號協定方可更好改善患者的脂質代謝。現代藥理學研究表明，糖I號協定方的部分中藥有效成分具有降脂功能，小檗堿和黃芩素可通過抑制脂肪細胞合成而降脂［17］，絞股藍總甙可通過調節氧化應激、腸道菌群等發揮降脂作用［13］，此協定方的降脂機制還需通過分析中藥復方有效成分進一步探索。觀察組的LDL-C水平雖有所上升，但差異無統計學意義（P＞0.05），可能與樣本量及研究周期有關。兩組患者的ALT、AST、GGT水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組改善更明顯（P＜0.05），提示糖I號協定方可以改善此類患者的肝功能，其作用機制可能與改善糖脂代謝、緩解肝臟局部炎癥有關。

近年來，“炎癥學說”逐漸引起關注，認為2型糖尿病和非酒精性脂肪肝可能是細胞因子介導的炎癥反應，這兩類患者的血液檢測均發現急性反應標志物濃度升高，這種慢性炎癥過程在糖尿病和非酒精性脂肪肝的發病中起著媒介作用［14］。觀察組予以聯合糖I號協定方治療，HsCRP、TNF-α水平均較治療前下降（P＜0.05），且下降幅度較對照組更為顯著（P＜0.05），提示該方可能具有一定的“抗炎”作用。研究表明，過量鐵負荷、胰島素抵抗及氧化應激均參與非酒精性脂肪肝的發生發展［15］。鐵超負荷主要啟動Haber-Weiss反應，在鐵超負荷所導致的氧化應激損傷過程中，肝臟是最早、最主要的受累器官［15］。本研究發現，2型糖尿病合并NAFLD之脾虛濕熱證患者的SF水平顯著升高，與既往研究結果一致［16］。因此，去鐵化治療可能成為2型糖尿病合并NAFLD的治療靶點。經過12周的治療，兩組患者的SF水平均降低，而觀察組改善更明顯，提示相較于西醫常規治療，聯合糖I號協定方在此類患者的去鐵化治療中存在優勢。

綜上所述，糖I號協定方可調節2型糖尿病脾虛濕熱證合并NAFLD患者的糖脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗水平、體質量及體脂分布，作用機制可能與“抗炎”“去鐵”效果相關。