透明質(zhì)酸鈉治療不同嚴(yán)重程度膝骨性關(guān)節(jié)炎的效果觀察

陳文輝 陳宇 景周 黃松濤 曹建國 龍治強(qiáng) 金文錦

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的常見類型之一，臨床表現(xiàn)以關(guān)節(jié)痛、活動(dòng)受限和關(guān)節(jié)變形為主要特征，常累及膝關(guān)節(jié)的滑膜、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)囊甚至關(guān)節(jié)骨質(zhì)，晚期可導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，影響生活質(zhì)量［1］。KOA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療以控制癥狀、阻止病程進(jìn)展、最大限度減少功能障礙以及改善生活質(zhì)量為主［2］。透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）是天然存在于人體組織中的糖胺類物質(zhì)，正常關(guān)節(jié)液中富含HA，關(guān)節(jié)受到壓力變化時(shí)可發(fā)揮潤滑和緩沖壓力的作用［3］。在病變的關(guān)節(jié)腔注入外源性HA可改善關(guān)節(jié)滑液的黏彈性、抑制滑膜組織增生，改善KOA相關(guān)癥狀的效果優(yōu)于非甾體類抗炎藥、類固醇及超氧化物歧化酶等［4-5］。本研究旨在觀察HA關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療不同嚴(yán)重程度KOA的效果，并進(jìn)行相關(guān)性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月至2019年7月在本院收治的KOA患者，根據(jù)Kellgren-Lawrence （K-L）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［7］將所有患者分為A、B、C、D組（I級(jí)：可疑，輕微骨贅；II級(jí)：輕度，有骨贅形成，但關(guān)節(jié)間隙正常；III級(jí)：中度，關(guān)節(jié)間隙中度狹窄；IV級(jí)：重度，關(guān)節(jié)間隙嚴(yán)重狹窄伴軟骨下骨硬化），每組各21例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；②6個(gè)月內(nèi)未接受過膝關(guān)節(jié)腔穿刺、注射等治療；③年齡40～75歲；④治療前2周內(nèi)未應(yīng)用過非甾體類藥物、糖皮質(zhì)激素；⑤無合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者必須服用非甾體類藥物；⑥簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并結(jié)核性、感染性、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者；②合并心腦血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病需服用阿司匹林進(jìn)行治療者；③合并膝關(guān)節(jié)穿刺部位感染、皮膚破潰、皮膚疾病，不適宜穿刺治療者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并膝關(guān)節(jié)骨折、半月板損傷、關(guān)節(jié)內(nèi)腫瘤者；⑥對(duì)研究藥物過敏者；⑦失去行走能力長(zhǎng)期臥床者；⑧精神疾病、嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，聽力、語言功能障礙，無法進(jìn)行有效溝通交流者；⑨擬納入或已納入其他臨床研究者。四組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 四組的一般資料比較（n=21）

1.2 研究方法 （1）HA膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射：四組KOA患者均由同1位醫(yī)師完成HA膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射，選擇膝關(guān)節(jié)髕骨上外側(cè)為常規(guī)穿刺點(diǎn)，常規(guī)皮膚消毒，鋪巾，5 mL注射器穿刺入關(guān)節(jié)腔后抽取關(guān)節(jié)液，更換裝有HA的2 mL針管，將HA注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，注射完畢后囑患者活動(dòng)關(guān)節(jié)，使得HA均勻分布于關(guān)節(jié)腔內(nèi)。每周注射1次，5周為一個(gè)療程。（2）膝關(guān)節(jié)滑液中一氧化氮（NO）水平檢測(cè)：選擇膝關(guān)節(jié)髕骨上外側(cè)為常規(guī)穿刺點(diǎn)，皮膚消毒，鋪巾，5 mL注射器穿刺入關(guān)節(jié)腔后抽取關(guān)節(jié)液，注入試管內(nèi)，標(biāo)本-70 ℃低溫冰箱保存，采用硝酸還原酶法進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)NO試劑盒（南京建成生物工程研究所）說明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo) （1）治療前后患者的視覺模擬疼痛評(píng)分（VAS）、膝關(guān)節(jié)HSS評(píng)分：VAS評(píng)分采用100 mm直線劃線法，0 mm表示完全無痛，100 mm表示疼痛不可忍受，以≥19.9 mm定義為具有最小臨床重要差異（MCID）。HSS評(píng)分包括疼痛（30分）、功能（22分）、活動(dòng)度（18分）、肌力（10分）、屈曲畸形（10分）、穩(wěn)定性（10分）及減分項(xiàng)目等幾個(gè)維度，總分100分，得分越高則說明患者的膝關(guān)節(jié)功能越好。（2）治療前后患者膝關(guān)節(jié)滑液中的NO水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后4組的VAS評(píng)分比較 治療前，A組和B組的VAS評(píng)分比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；C組的VAS評(píng)分顯著高于A、B組（P＜0.05）；D組的VAS評(píng)分顯著高于C組（P＜0.05）。治療后，D組的VAS評(píng)分顯著高于C組（P＜0.05），C組的VAS評(píng)分顯著高于A、B組（P＜0.05），A組與B組的VAS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但4組的VAS評(píng)分均較治療前顯著降低（P＜0.05），即各組的VAS差值（ΔVAS）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，A組和B組ΔVAS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），A、B組ΔVAS顯著高于C組，而C組ΔVAS又顯著高于D組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后4組的VAS評(píng)分比較［分，n=21］

2.2 治療前后4組的HSS評(píng)分比較 治療前，A組和B組的HSS評(píng)分比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；C組HSS評(píng)分顯著低于A、B組（P＜0.05）；D組HSS評(píng)分又顯著低于C組（P＜0.05）。治療后，D組HSS評(píng)分顯著低于C組（P＜0.05）；C組HSS評(píng)分顯著低于A、B組（P＜0.05）；A組和B組HSS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；各組的HSS評(píng)分均較治療前顯著增高（P＜0.05），即各組的HSS差值（ΔHSS）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，A組和B組ΔHSS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），A、B組ΔHSS顯著高于C組（P＜0.05），而C組ΔHSS又顯著高于D組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后4組的HSS評(píng)分比較［分，n=21］

2.3 治療前后4組患者膝關(guān)節(jié)液中NO水平比較 治療前，A組患者膝關(guān)節(jié)液中NO濃度顯著低于B組（P＜0.05），B組顯著低于C組（P＜0.05），D組顯著低于C組（P＜0.05），即關(guān)節(jié)液中NO濃度與KOA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。治療后，A組NO濃度仍顯著低于B組（P＜0.05），B組顯著低于C組（P＜0.05），而D組又顯著低于C組（P＜0.05），而且各組的NO濃度均較治療前顯著降低（P＜0.05），即各組的NO差值（ΔHSS）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，A組ΔHSS顯著高于B組（P＜0.05），B組ΔHSS顯著高于C組（P＜0.05），而C組ΔHSS又顯著高于D組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后4組患者膝關(guān)節(jié)液中NO水平比較［μmol/L，n=21］

3 討論

HA是正常關(guān)節(jié)滑液的關(guān)鍵成分，若內(nèi)源性HA的濃度和分子量均降低，將會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑液的黏彈性下降。關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA可以恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液的黏彈性，還可以增強(qiáng)關(guān)節(jié)滑液的流動(dòng)、促進(jìn)內(nèi)源性關(guān)節(jié)滑液合成并抑制其降解，起到緩解關(guān)節(jié)疼痛、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、逆轉(zhuǎn)退變等作用，且安全有效，已經(jīng)由國內(nèi)外臨床和實(shí)驗(yàn)研究證明。但少有關(guān)于HA治療不同嚴(yán)重程度KOA的臨床療效對(duì)比研究，有的Kellgren-Lawrence（K-L）分級(jí)研究只表明IV級(jí)的復(fù)發(fā)率較高，較III級(jí)差別顯著［9］，有采用Ahlback分級(jí)對(duì)HA治療KOA進(jìn)行非對(duì)照的回顧性臨床研究［10］，但Ahlback分級(jí)的重復(fù)性和可靠性較差。

VAS量表等被廣泛應(yīng)用骨關(guān)節(jié)炎的療效評(píng)估，由于抽樣誤差的存在，VAS等指標(biāo)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異主要是樣本量問題，即統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性不一定等同于臨床意義［11］。最小臨床重要差異（MCID）指患者感知的報(bào)告結(jié)局得分最少改變多少才具有臨床意義，MCID值使醫(yī)患雙方更容易監(jiān)測(cè)個(gè)體對(duì)治療的反應(yīng)，并根據(jù)結(jié)果調(diào)整治療方案［12］。MCID的制定目前尚無金標(biāo)準(zhǔn)，多采用錨定法、分布法、專家意見法和文獻(xiàn)分析法。研究顯示，骨關(guān)節(jié)炎患者的MCID隨著基線狀態(tài)而變化，癥狀最嚴(yán)重者則必須有盡可能大的癥狀變化才會(huì)患者認(rèn)為自己狀態(tài)改善［13］，本研究選擇19.9分作為患者的MCID［14］。ALTMAN等［15］回顧性分析了K-L分級(jí)II級(jí)～I(xiàn)II級(jí)患者膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA的MCID變化，結(jié)果顯示K-L分級(jí)II級(jí)患者經(jīng)過6周治療后VAS降低25.7分，K-L分級(jí)III級(jí)患者VAS降低19.5分。還有研究顯示，HA膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療KOA的疼痛評(píng)分變化高于安慰劑，但K-L分級(jí)IV級(jí)患者ΔVAS低于19.9分的MCID值，認(rèn)為K-L分級(jí)IV級(jí)是KOA患者膝關(guān)節(jié)注射HA的相對(duì)不利因素［16］。本研究結(jié)果顯示，隨著K-L分級(jí)增加則ΔVAS明顯降低，MCID率明顯降低，K-L等級(jí)IV級(jí)患者的ΔVAS明顯低于MCID，HSS評(píng)分與K-L不同分級(jí)患者VAS改善趨勢(shì)一致，提示K-L等級(jí)可能是膝關(guān)節(jié)內(nèi)HA注射治療的重要參考指標(biāo)。NO高度反應(yīng)性、細(xì)胞毒性/彌散性物質(zhì)，以及膝關(guān)節(jié)滑膜中血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等均可在炎性因子刺激下產(chǎn)生大量NO，引起滑膜組織和血管擴(kuò)張、血管通透性增加，導(dǎo)致滑膜炎癥和關(guān)節(jié)積液［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后ΔNO變化趨勢(shì)隨著K-L分級(jí)增加而降低，與ΔVAS評(píng)分變化一致，進(jìn)一步提示K-L分級(jí)可能是影響HA治療效果的顯著因素。

綜上所述，K-L分級(jí)是影響HA治療效果的敏感因素，K-L分級(jí)IV級(jí)患者的HA治療效果欠佳，需引起臨床重視。