重組人尿激酶原治療老年急性ST 段抬高型心肌梗死的有效性及安全性分析

農耀明 雷靈亮 張長海 貝俊杰 趙麗霞

隨著我國老齡化進程加快,老年人口高齡化趨勢日益明顯,冠心病等心血管疾病的罹患率增加［1］。急性心肌梗死是冠心病中最為嚴重的一種類型,可并發惡性心律失常、心力衰竭、心源性休克,嚴重者可致患者死亡。老年急性ST 段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者常因年齡大、器官功能下降等原因病情更危重,致死、致殘率更高,如不能及時救治,后果將更加嚴重,因此早期開通“罪犯血管”、挽救缺血心肌是治療的核心。根據我國目前國情,很多基層醫院尚未能夠開展急診冠狀動脈(冠脈)介入治療,靜脈藥物溶栓仍是廣大基層醫院治療老年STEMI 的重要方案,所以,選擇安全、有效的溶栓藥物是關鍵。重組人尿激酶原(recombinant human prourokinase,rhPro-UK)是特異性的纖溶酶原激活劑［2］,在臨床治療STEMI 患者中表現突出,比傳統的尿激酶(urokinase,UK)溶栓效果更好、安全性更高［3-5］。但是,目前關于rhPro-UK 溶栓的研究中所納入患者的年齡多為75 歲以下,對于75 歲以上高齡老年患者溶栓的有效性、尤其安全性研究較少。因此,本文對2018年1月～2020年12月本院40例STEMI患者進行了回顧性分析,研究rhPro-UK 在老年患者、尤其是高齡老年患者中使用的效果和安全性,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月～2020年12月本院40例STEMI 患者,按年齡分為老年1 組(≥75 歲,＜85 歲,8例)、老年2組(≥65歲,＜75歲,12例)及對照組(＜65歲,20例)。老年1組男5例、女3例。老年2 組男8例,女4例。對照組男13例,女7例。三組年齡比較,差異有統計學意義(P＜0.05)；三組性別、發病至溶栓時間及溶栓前血紅蛋白、血小板、纖維蛋白原、肌酐水平比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。納入標準［6］：①持續性胸痛≥30 min,含服硝酸甘油癥狀不緩解；②相鄰2 個或2 個以上導聯ST 段抬高,在肢體導聯≥0.1 mV,胸導聯≥0.2 mV；③發病至溶栓時間≤6 h；④年齡18～85 歲；⑤均簽署溶栓知情同意書。排除標準［6］：①非ST 段抬高型心肌梗死及不穩定型心絞痛；②1 個月內有出血、外傷和內臟手術史,或目前有活動性消化道潰瘍；③既往有過腦出血、蛛網膜下腔出血、卒中史,或顱內腫瘤；④高血壓患者,血壓≥180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；⑤可能患有主動脈夾層動脈瘤、感染性心內膜炎；⑥嚴重心源性休克或嚴重左心衰竭肺水腫；⑦患有各種血液病、出血性疾病,或有出血性傾向；⑧嚴重肝腎功能障礙；⑨妊娠期。

表1 三組患者基本資料比較(n,)

表1 三組患者基本資料比較(n,)

注：與對照組比較,aP＜0.05；與老年2 組比較,bP＜0.05

1.2 方法 三組患者均進行rhPro-UK 溶栓治療。在溶栓開始前立即給予患者阿司匹林腸溶片300 mg 口服,以后100 mg/d 口服；其他藥物如硝酸酯類、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及他汀類藥物等均按需常規使用。rhPro-UK 給藥方案［7］：總量50 mg/次(老年1 組為45 mg/次),rhPro-UK 20 mg 溶于10 ml 生理鹽水先在3 min 內靜脈推注,剩余30 mg(老年1 組用量為25 mg)溶于90 ml 生理鹽水在30 min內滴注完畢。給藥前靜脈推注普通肝素5000 U,繼續以12 U/(kg·h)靜脈滴注,溶栓及溶栓后應監測活化部分凝血活酶時間(APTT)或活化凝血時間(ACT)至對照值的1.5～2.0 倍(APTT 為 50～70 s),維持48 h。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 溶栓效果 包括胸痛緩解時間(溶栓開始后)、ST段回落≥50%時間(溶栓開始2h內)、CK-MB酶峰時間及臨床再通情況。臨床再通標準［7］:①溶栓2 h 內胸痛緩解；②ST 段回落:溶栓2 h 內心電圖抬高最顯著的導聯ST 段迅速下降≥50%；③溶栓2 h 內出現短暫的再灌注心律失常；④CK-MB 酶峰前移至14 h 內。以上4 條標準中符合2 條或2 條以上者判定為血管再通,但僅有①和③項除外。

1.3.2 出血及主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發生情況 出血包括輕、中、重度出血［8］。輕度出血：皮下出血小血腫、穿刺部位滲血及黏膜出血等,不需要輸血；中度出血：需要輸血,但未導致血流動力學異常；重度出血：可危及生命,包括顱內出血或出血導致需要干預的血流動力學異常。MACE 包括梗死后心絞痛、再發心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差 ()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組溶栓效果比較 三組胸痛緩解時間、ST 段回落≥50%時間、CK-MB 酶峰時間及臨床再通率比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組溶栓效果比較［ ,n(%)］

表2 三組溶栓效果比較［ ,n(%)］

注：三組比較,P＞0.05

2.2 三組出血及MACE 發生情況比較 老年1 組和老年2 組輕度出血發生率均為25.00%,均高于對照組的15.00%,但差異無統計學意義(P＞0.05)。老年1 組MACE 發生率為12.50%,老年2 組為25.00%,對照組為15.00%,三組MACE 發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 三組出血及MACE 發生情況比較［n(%)］

3 討論

我國從1999 年開始進入老齡化社會,而且老齡人口基數大、增長迅速,截至2017 年底,全國≥65 歲老年人口達1.58 億人,占總人口的11.4%［1］。老年人心血管疾病患病率高,尤其是急性心肌梗死,已經成為影響老年人致死、致殘和生活質量下降的重要原因,并給患者家庭帶來巨大負擔。對急性心肌梗死的老年人進行及時救治,開通“罪犯血管”是挽救老年患者生命、改善心臟功能以及生活質量、減輕家庭以及社會負擔的重要措施。

rhPro-UK 是UK 的前體,但與UK 的非特異性溶栓機制不同,rhPro-UK 是特異性纖溶酶原激活劑,其在血漿中是惰性的,不激活血液中游離的纖溶酶原,而是在血栓形成部位特異性激活纖溶系統,即通過激活結合在形成血栓的血纖維蛋白上的纖溶酶原啟動局部纖溶活性,并通過與纖溶酶原的交互激活機制使局部纖溶活性增殖放大,進而實現其溶解血纖維和栓塞血栓的專一性和高效性［9］,與傳統的UK 相比,其具有溶解血栓特異性更強、血管開通率更高、安全性更好的特點,臨床治療STEMI 效果顯著［3-5,10］。但是,目前國內外對rhPro-UK 在老年人群中使用的有效性和安全性研究較少。本文重點對rhPro-UK 在老年STEMI 患者中的應用進行了研究。為進一步細化研究,本研究將患者按年齡分為老年1組(≥75歲,＜85歲,8例)、老年2組(≥65歲,＜75歲,12例)及對照組(＜65歲,20例)。本研究結果顯示,三組胸痛緩解時間、ST 段回落≥50%時間、CK-MB 酶峰時間及臨床再通率比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。三組輕度出血發生率及MACE 發生率比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。由此說明rhPro-UK 用于老年STEMI 患者的溶栓治療是有效和安全的。

國外早期曾對Pro-UK 溶栓進行研究,認為其導致的出血發生率較高［11］,因此未能在國外臨床上推廣應用。汪雁博等［4］對國產rhPro-UK 在我國上市以來公開發表的對照研究進行了Meta 分析,結果發現,與UK 相比,rhPro-UK 治療急性心肌梗死時血管再通率高,住院期間MACE 發生率較低,出血并發癥少,分析其主要原因是Pro-UK 用量與國外不同,國外相關研究中Pro-UK 人均用量約80 mg,而我國研究為40～60 mg。Ouriel 等［12］的研究提示,Pro-UK 的安全性和有效性與劑量相關。Pro-UK 在血漿中有少量水解轉化為雙鏈的UK,其轉化速度與Pro-UK 在血液中的濃度相關［13］。當給藥劑量達到80 mg 時,血漿中Pro-UK水解轉化為UK 的比例增高,導致其溶栓特異性下降,出血風險增加；而使用50 mg 的劑量方案(20 mg 靜脈推注,余量30 mg 在30 min 內靜脈滴注)時其UK 轉化率低,因此溶栓特異性高,出血風險低［5］。姚朱華等［14］研究進一步提示,高齡、女性、貧血、腎功能不全等因素是rhPro-UK 溶栓后出血的重要預測因子。因此,目前國產rhPro-UK 說明書的推薦使用劑量為50 mg/次,且提示年齡≥75 歲慎用及酌情減量,主要考慮出血危險性可能增加。本研究中老年1 組(≥75 歲,＜85 歲)rhPro-UK 的劑量為45 mg/次,結果顯示,溶栓效果及不良反應與老年2 組和對照組比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。

綜上所述,rhPro-UK 對老年STEMI 患者的溶栓治療有效性高,安全性好,值得在基層醫院中推廣使用。