53例銀杏內酯注射液不良反應報告分析

黃 芳

(寧德市藥品不良反應監測中心，寧德 352100)

銀杏內酯注射液的主要成份為白果內酯、銀杏內酯A、銀杏內酯B和銀杏內酯C等，臨床可用于治療中風病中經絡(輕中度腦梗死)恢復期瘀血阻絡證[1]。現代研究證實，銀杏內酯具有抑制血小板聚集[2]、促進神經功能修復和重構以及抑制膠質細胞異常增殖和活化[3]等作用。通過檢索寧德市上報國家藥品不良反應監測系統數據發現，截至2019年11月31日尚無涉及銀杏內酯注射液的藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)報告，自2019年12月開始有所增加。這可能與銀杏內酯注射液的臨床應用范圍擴大、醫護人員主動報告意識增強等因素有關，但也提示其可能存在一定的安全性風險。本文通過對2019年12月～2021年6月期間寧德市上報國家藥品不良反應監測系統的53例疑似涉及銀杏內酯注射液的ADR報告進行統計與分析，研究其發生規律及特點，以期為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

按照《藥品不良反應術語使用指南》(2016版)中規定的藥品不良反應技術規范及關聯性評價標準，對2019年12月～2021年6月期間寧德市上報國家藥品不良反應監測系統的銀杏內酯注射液ADR報告內容進行逐項審核、評價，排除無效和重復報告后，共篩選出銀杏內酯注射液致ADR報告53例，其關聯性評價結果為“很可能”或“可能”。

1.2 方法

采用回顧性研究分析方法，應用Excel 2016軟件，對53例ADR報告中的信息從性別與年齡、原患疾病、用法用量、聯合用藥情況、ADR發生時間、ADR累及系統/器官及主要臨床表現、ADR報告類型及轉歸、嚴重ADR等方面進行分類整理與統計分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布情況

53例ADR報告中，男性20例(37.74%)，女性33例(62.26%)，男女比例為0.61∶1；年齡最小者27歲，最大者93歲，45歲及以上的患者51例(96.23%)。見表1。

表1 銀杏內酯注射液致ADR患者的性別與年齡分布 n(%)

2.2 原患疾病情況

53例ADR報告中，原患疾病主要為腔隙性腦梗死、腦卒中或患者處于腦血管病恢復期等(39例，73.58%)，應用銀杏內酯注射液以活血化瘀、通經活絡、改善微循環等。超功能主治用藥14例(26.42%)，其原患疾病主要為頭暈和眩暈、偏頭痛、視神經炎、肺部惡性腫瘤、股骨粗隆間骨折、腰椎退化性病變、椎基底動脈綜合征、頸椎病、盆腔炎、肝硬化水腫等。

2.3 用法用量

53例ADR報告中，均采用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液作為溶媒稀釋后靜脈滴注，每日一次。49例(92.45%)嚴格按照藥品說明書要求，將銀杏內酯注射液10 ml加入到上述溶媒250 ml中稀釋后使用；4例(7.55%)在銀杏內酯注射液或溶媒的用量上與藥品說明書中記載不一致，如取銀杏內酯注射液4 ml加入溶媒100 ml或取6 ml加入溶媒250 ml稀釋后使用。此外，有4例(7.55%)在ADR過程描述中提示用藥滴速且符合要求，其他報告均未作特別說明。

2.4 聯合用藥情況

53例ADR報告中，5例(9.43%)涉及聯合用藥，其中聯合蘄蛇酶注射液2例(40.00%)，天麻素注射液、鹽酸納洛酮注射液、吡拉西坦氯化鈉注射液各1例(20.00%)。患者均在上述藥品靜脈滴注完畢后，給予銀杏內酯注射液時出現ADR。

2.5 ADR發生時間

53例ADR報告中，有2例(3.77%)患者連續用藥2天均出現ADR，第1次ADR癥狀好轉或消失后，第2天用藥過程中或結束后再次出現同樣臨床表現，分別按2例次ADR統計，故ADR發生總頻次按55例次計。其中ADR發生在患者用藥第1天的28例次(50.91%)，發生在用藥過程中的48例次(87.27%)。最早1例ADR發生在首劑用藥5 min后，最長1例發生在連續用藥第8天給藥19 min后。見表2。

表2 銀杏內酯注射液致ADR發生時間分布 n(%)

2.6 銀杏內酯注射液致ADR累及系統/器官及主要臨床表現

53例ADR報告共涉及臨床表現128例次，累及血管與淋巴管類疾病(35例次，27.34%)、呼吸系統、胸及縱隔疾病(23例次，17.97%)、各類神經系統疾病(19例次，14.84%)、心臟器官疾病(14例次，10.94%)、皮膚及皮下組織類疾病(13例次，10.16%)等多個系統/器官。其中新的ADR臨床表現86例次(67.19%)。主要臨床表現見表3。

表3 銀杏內酯注射液致ADR累及系統/器官及主要臨床表現

2.7 ADR報告類型及轉歸

53例ADR報告中，報告類型為已知一般ADR報告7例(13.21%)；新的一般ADR 42例(79.25%)；新的嚴重ADR 4例(7.55%)。52例(98.11%)ADR報告在停止輸液、休息或經干預治療后均治愈或有所好轉；1例(1.89%)嚴重ADR報告未好轉且轉院治療。

2.8 嚴重ADR報告

53例ADR報告中，有4例(7.55%)出現嚴重ADR，其中發生在用藥第1天的有3例(75.00%)；發生在用藥過程中、用藥結束后的各2例。共涉及臨床表現17例次，除了常見于一般病例中的面部潮紅、胸悶、氣促、氣喘、心悸等癥狀外，還突出表現為血壓升高、不自主運動、局限性抽搐、煩躁、意識模糊、反應遲鈍、過敏性皮炎等。嚴重ADR的臨床表現及發生時間分布見表4。

表4 銀杏內酯注射液致嚴重ADR的臨床表現及發生時間

3 討論

3.1 銀杏內酯注射液致ADR發生特點

3.1.1與患者年齡、性別的關系

本研究結果表明，53例ADR報告中女性多于男性；45歲以上的患者占96.23%，其中以65歲以上的老年患者為主，該結果與已有研究報道[4]一致。隨著患者年齡的增長，其機體臟器的退行性變化、藥物代謝與排泄能力下降、基礎疾病多、多重用藥現象普遍等可能是導致ADR易發的原因[5]。此外，本研究結果表明75歲以上患者占30.19%，但藥品說明書提示該藥尚未在75歲以上的老年人中進行臨床試驗，針對這一人群的有效性和安全性還無法確定，因此建議臨床需加大對中老年患者尤其是75歲以上老年人的用藥監護。

3.1.2臨床用藥情況

本研究結果表明，ADR報告中銀杏內酯注射液超功能主治用藥達26.42%，用于治療頭暈和眩暈、視神經炎、腰椎退行性病變、椎基底動脈綜合征、頸椎病等，有文獻也報道過此類不合理用藥情況[6]。這可能是受銀杏葉提取物注射液臨床應用的干擾，《銀杏葉提取物注射液臨床應用中國專家共識(2019)》[7]中推薦銀杏葉提取物注射液用于治療眩暈、耳鳴、糖尿病性視網膜病變等臨床疾病。兩者雖同屬銀杏葉注射制劑，但藥品說明書載明的功能主治和適應癥均有較大差別，對上述疾病應用銀杏內酯注射液治療的安全性和有效性也還無法確定。

有4例(7.55%)ADR報告雖未嚴格按照藥品說明書要求配液，但無超劑量使用情況。有研究提示[8]，銀杏內酯注射液致ADR可能與輸液速度等因素有關。因本研究大部分ADR報告缺乏對用藥期間滴速情況的描述，故其相關性無法確定。

藥品說明書提示銀杏內酯注射液尚無藥物相互作用相關研究，嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥。有研究表明，銀杏內酯注射液聯合注射用吡拉西坦可促進缺血性腦卒中所致智能及認識功能障礙的恢復[9]、銀杏達莫注射液聯合蘄蛇酶注射液[10]或聯合鹽酸納洛酮注射液[11]可治療急性腦梗死、銀杏葉提取物注射液聯合天麻素注射液可治療血源性眩暈[12]，聯合用藥的療效較單用銀杏葉注射用制劑更好且不良反應輕微。本研究中5例聯合用藥的ADR報告中也均為一般癥狀。建議在確需聯合應用中藥注射劑時，注意藥物的使用間隔，并選擇適宜溶媒進行沖管，以減少ADR的發生[13]。

3.1.3ADR發生時間

本研究結果表明，ADR可發生于患者用藥第1天或連續用藥中，且大多數發生在靜脈滴注過程中。嚴重ADR發生時間的統計結果也基本呈現同樣規律。因此，在整個用藥療程(14天)中對患者首劑和連續用藥都應予以關注，尤其應加強患者用藥過程監測，密切關注用藥情況。如有異常，應立即停藥并積極采取處理措施。

3.1.4ADR累及系統/器官及主要臨床表現

本研究中銀杏內酯注射液致ADR累及的多個系統/器官及主要臨床表現與銀杏葉制劑文獻報道[14-15]基本一致。血管與淋巴管疾病主要表現為面部潮紅、血壓升高等；呼吸系統、胸及縱隔疾病主要表現為胸悶、氣促、氣喘等；各類神經系統疾病主要表現為頭暈、頭痛等；心臟疾病主要表現為心悸、心慌等；皮膚及皮下組織疾病主要表現為皮疹、瘙癢、過敏性皮炎等；胃腸系統疾病主要表現有惡心、嘔吐、口干、上腹不適等。張林生、夏莉君也報道過銀杏內酯注射液可引起頭暈、心悸、胸悶等ADR[16-17]。

銀杏葉類制劑致ADR可能與銀杏葉提取物中殘留的銀杏酸有關[18]，銀杏酸可引起過敏反應、神經毒性、細胞毒性、抑制谷氨酸轉化為抑制性神經遞質γ氨基丁酸等[19]。2020年版《中國藥典》也加大了對銀杏葉提取物中雜質總銀杏酸含量限度的控制，要求不得超過5 mg/kg。有文獻還提示，有些銀杏產品中含有的銀杏毒素可能增加癲癇發作的危險[20]。因此，應加強對總銀杏酸等雜質含量限度及銀杏毒素的控制研究，持續改進生產工藝，提高銀杏內酯注射液的安全性。另有研究提示[21]，一些腫瘤科患者在使用多西他賽注射液進行抗癌治療過程中會出現氣喘、胸悶、面部潮紅、興奮躁動、蕁麻疹等ADR，推測可能是多西他賽注射液中的輔料乙醇導致患者發生醉酒感或乙醇中毒，但銀杏內酯注射液致ADR是否與其輔料有關，還有待進一步證實。臨床用藥前應詳細了解患者對銀杏類制劑的主要成份或乙醇、甘油等輔料的過敏史，以減少因成份過敏導致的ADR。

3.2 建議

臨床應用中藥注射劑的過程中，遴選藥品不適宜、聯合用藥不當、滴速過快及超劑量使用、溶媒不當等不合理用藥都會導致ADR的發生[22]。因此，醫療機構應嚴格按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》中的有關要求，加強銀杏內酯注射液的臨床使用管理，并在中醫藥理論指導下安全用藥，辨證施治；建立銀杏內酯注射液合理用藥評價標準[23]，切實發揮臨床藥師在合理用藥干預中的積極作用[24]；加強用藥過程監測，密切觀察用藥反應，及時發現ADR并采取治療措施，以保障患者用藥安全。

藥品說明書是指導臨床合理用藥的主要依據。但對比2019年12月12日新修訂的銀杏內酯注射液藥品說明書發現，不良反應項的內容僅載明該品種臨床試驗期間發現的ADR信息，缺乏藥品上市后安全性研究相關內容。《藥物警戒質量管理規范》于2021年12月1日起正式施行，該規范對藥品上市許可持有人在藥品不良反應監測與報告、風險識別與評估、風險控制等方面也提出了更高要求。建議藥品上市許可持有人主動跟蹤藥品上市后的安全性情況，根據不良反應監測數據、相關安全性研究及文獻報道等相關安全性信息，及時修訂完善藥品說明書中的相關內容。

4 結語

本研究中收集的銀杏內酯注射液ADR報告均由寧德市轄區內醫療機構主動上報，報告真實且內容較為完整、準確，能夠客觀地反映銀杏內酯注射液在臨床使用中出現的安全性問題，分析結果較為可靠。但因納入研究的ADR報告數量有限且上報地區范圍較窄等，研究還存在一定局限性，相關結果仍有待進一步驗證。