博來霉素多點注射治療眼眶前部靜脈性血管畸形

馬瑞 陶蒙 蘇帆 李月月 楊新吉

眼眶前部的靜脈性血管畸形(vascular malformation,VM)主要包括眼瞼、額部、顳部等區域的皮膚及皮下深層組織內的血管畸形，常引起組織腫脹，皮膚顏色異常，眼瞼功能異常等，對患者外觀及身心造成極大的影響，患者尋求治療的主要目的是減輕局部腫脹，從而改善功能和外觀，提高生活質量。本研究中，回顧分析了2010年2月至2016年3月在解放軍總醫院第三醫學中心眼眶病研究所診治的29例博來霉素(bleomycin，BLM)個性化局部注射治療眼瞼及眶周血管畸形的患者，經初步觀察，臨床治療效果良好，治療費用低，不良反應較少，患者易于接受。

資料與方法

一、對象

回顧性臨床研究。收集2010年2月至2016年3月來我院門診診治的眼眶前部血管畸形的患者29例(29只眼)。其中男性19例，女性10例，就診年齡6個月至48歲，平均21.98歲。其中右眼13例，左眼16例。根據患者眼眶MRI、CT、超聲多普勒檢查所見確診為靜脈性血管畸形。采集并記錄血管畸形的眼別、部位、顏色、質地、面積。拍照記錄病變部位。所有病例于治療前詳細詢問病史及病變進展情況并完善常規檢查，行CT、MRI或超聲檢測并記錄病變的厚度。

納入標準：29例患者中15例病變僅累及眼眶前部皮膚或皮下組織，14例同時合并眼眶內血管畸形，其中合并眶內血管畸形的患者已行或未行手術治療，但眶內病變長期處于穩定狀態。排除標準：患有感染性病變、發熱、肺炎、肺部纖維化等疾病的患者，不能配合治療的患者，所有患者均簽署博來霉素注射之情同意書。

二、治療藥物

注射用博來霉素A2(粉針劑，15 mg/支，日本化藥株式會社)。

三、治療方法

將15 mg鹽酸博來霉素融入7.5 ml滅菌注射用水，為減輕局部刺激癥狀，可加入0.2 ml鹽酸利多卡因。使用5 ml注射器5號針頭進行注射，按照瘤體的大小，選擇適當的位置進針，以盡量減少穿刺次數并方便注射為原則。

進針后回吸見回血后, 由近向遠端緩慢注射，充分發揮利多卡因的局部浸潤麻醉作用，減輕患者痛苦，同一方向注射完畢后，不拔出針尖，通過在瘤體內部變換針頭的位置實現不同部位注藥。注射劑量依據瘤體的范圍、深度而定，范圍較大的可選擇瘤體表面多點進針，注藥時注意觀察皮膚顏色變化，瘤體表面皮膚輕度發白時停止注藥。注射后用紗布加壓包扎穿刺部位10 min。

按照博來霉素注射治療指南于注射后4～6周[1，2]復查，復查內容包括：畸形血管的顏色、范圍，行眼眶MR或CT檢查測量病變厚度，以此為依據，決定是否重復注射藥物。觀察記錄治療過程中出現的藥物不良反應、眼壓、眼前節、體重、局部有無色素沉著、體溫、皮膚等。

四、療效判斷標準

隨診3～6年，觀察治療效果。治愈：畸形血管完全消失，皮膚顏色正常，無功能障礙，隨訪6個月以上無復發。顯效：畸形血管范圍縮小達80%以上，皮膚色澤接近正常或僅有輕微色素沉著，無功能障礙，外觀尚未完全恢復正常，需進一步治療。好轉：血管畸形范圍明顯縮小不足2/3，需繼續治療。無效：畸形血管無縮小，保持不變或繼續增大[3]。總有效率=(治愈人數+顯效人數+好轉人數)/總例數。顯效率=(治愈人數+顯效人數)/總例數。

五、統計學分析方法

使用 SPSS 17.0 進行統計學處理。血管畸形治療前后腫瘤大小變化之間的統計學差別均采用配對t檢驗。以(P<0.05)為差異有統計學意義。

結 果

一、總體治療效果

本研究總有效率為100%，見表1。顯效率為：其中單純累及皮膚的顯效率為80%，合并眶內血管畸形的顯效率為71.4%。

治療前瘤體平均面積為(15.03±13.29)cm2，治療后平均面積為(2.84±4.90)cm2，差異有顯著性意義(t=6.94，P<0.01)，不同部位治療前后面積變化，見表2。

表2 不同病變部位治療前后瘤體面積變化

治療前瘤體平均厚度為(11.28±4.94)mm，治療后瘤體明顯變薄或消失，平均厚度為(1.39±1.89)mm，差異有顯著性意義(差異有顯著性意義(t=12.13，P< 0.01)，不同部位治療前后厚度變化，見表3。

表3 不同病變部位治療前后瘤體厚度變化

治療后血管畸形明顯變小，腫脹的組織逐漸恢復正常，外觀改善，影像學檢查可見皮下畸形血管變薄(圖1～4)。

圖1 右眼瞼皮下合并眶內血管畸形，眶內血管畸形術后，右眼上瞼腫脹，重瞼消失 圖2 注射治療2次后患者右上瞼腫脹明顯減輕，重瞼恢復，外觀改善 圖3 MR T2W2 右眼上瞼皮下彌漫分布畸形血管腔，呈高信號 圖4 注射藥物2次后3個月復查眼眶CT 右眼皮下畸形血管腔基本完全消退

二、并發癥

本研究對所有的病例均嚴密隨訪、記錄。少數患者在治療過程中出現輕度的不良反應。其中一過性體溫升高者3例，體溫波動在 37.3 ℃～38.7 ℃，經退熱等對癥治療后在24 h內體溫恢復正常。全部患者治療后均有暫時性注射局部腫脹，均在注射后5～7 d內消退。輕度色素沉積者1例，于停止治療后7個月消退。未見皮疹、肺炎、肝腎功能受損及肺間質纖維化者。

討 論

VM是血管畸形病變中最常見的類型，患病率約為1%[4]。位于身體表淺部位的血管畸形可導致局部組織腫脹，畸形，當畸形血管破裂出血時，可能壓迫周圍組織，產生嚴重的功能障礙。VM的形成可能與各種遺傳、基因突變或各種環境因素導致血管形態發生異常有關[5]。其中約40%的VM發生在頭頸部，異常的皮膚顏色和腫脹的畸形外觀，嚴重影響這些患的身心及生活質量。發生在眼瞼、眶周的VM在損害外觀之余，還可能導致上瞼下垂，遮擋視線，尤其對還在視覺發育期的孩子造成形覺剝奪，繼發弱視等不可逆損傷。眶周血管畸形患者尋求治療的主要原因是減輕局部腫脹，改善外觀[6]。

目前臨床上治療血管畸形的方法主要包括手術切除、激光照射、激素注射、局部冷凍或者隨訪觀察等[7，8]，主要治療目的其療效均較為肯定，但也存在一些不足之處，有的還存在較嚴重的不良反應或并發癥，如眼瞼皮膚萎縮、疤痕、淚腺萎縮及放射性白內障、術后復發等[7，9，10]。近年來，隨著化療藥物的廣泛應用，血管腔內化療逐漸被臨床推廣使用。既往使用平陽霉素作為化療藥物治療VM，臨床效果顯著。隨著平陽霉素陸續停產，臨床治療中選擇使用BLM作為替代藥物。本研究通過對病歷的回顧性觀察，進一步驗證了博萊霉素治療VM的有效性和安全性。

博來霉素是從輪枝鏈霉菌的培養液中提取到的一種氨基糖肽類抗腫瘤藥物，主要通過抑制脫氧核糖體-核酸的合成對內皮細胞產生硬化作用。已知的博來霉素組分有十余種，研究已證實平陽霉素的成分為博來霉素A5，與BLM A2的結構僅在氨基取代側鏈上有所差別，血管畸形的治療中，以博來霉素A2為主要成分的博來霉素同樣對血管內皮細胞有強烈的抑制作用。局部注射后，高濃度的藥物可迅速作用于血管內皮細胞，使血管內皮細胞萎縮、壞死，最終使血管閉塞，畸形血管萎縮、消退。已有文獻報道[5]博來霉素作為硬化劑有效治療血管畸形，不良反應小，是一種安全有效的治療方法。

雖然肺纖維化被認為是博來霉素抗腫瘤治療過程中最大的潛在并發癥，但是查閱相關文獻，未見由局部注射治療血管畸形導致肺纖維化的相關報道。有研究證實[11]，血管畸形內局部注射博來霉素后，僅有少量藥物進入血液循環。VM主要為較為穩定的畸形血管腔組成，血流速度慢，藥物隨血流作用于全身的肯能性較小，有利于藥物的存留，本研究中的選擇VM患者作為研究對象，增加了治療過程的安全性博來霉素使用說明中建議藥物治療的總量為300～400 USP，相當于30～40萬博來霉素單位，本研究嚴格參照博來霉素的安全應用計量，總劑量掌握在300 mg以下[9]，所有病例經過長期隨訪觀察，均未出現與藥物治療相關的嚴重并發癥。

本研究顯示：經過博來霉素局部注射治療的靜脈性血管畸形，總有效率達到100%，治療前后病變面積及厚度變化顯著。雖然部分患者局部注射治療未能使血管畸形完全消退，但病變范圍縮小，境界更清楚，為后續的手術治療創造有利條件。僅作用于局部：合并眶內血治療管畸形的患者在眶內病變穩定的情況下，可通過注射博來霉素改善局部外觀，治療過程中不加重眶內病情。費用低、可重復性高、患者易于接受：本研究治療次數2～5次，平均3.4次。

總之，從本研究中治療結果可以看出，博來霉素局部血管畸形內注射治療效果比較顯著，治療時間短，可多次注射，不良反應小，在隨訪期內觀察復發率很低；與國內其他學者的研究結果基本一致。而且，博來霉素局部注射治療血管畸形，具有操作方便、經濟安全，重復性高等優點，臨床上可做為治療眼眶前部靜脈性血管畸形的首選方法。