角膜基質內注射伏立康唑治療真菌性角膜炎的臨床療效

曹芳 蘇曉慶 張文俊

真菌性角膜炎(fungal keratitis,FK)是一種致盲率很高的感染性角膜疾病[1]。臨床上真菌性角膜炎多因植物外傷所致，起病緩慢、但病情發展迅速，發病幾天內即出現角膜潰瘍，若診療不及時，可出現角膜穿孔、甚至眼內炎等嚴重并發癥，導致眼球結構破壞，喪失視功能。那他霉素是FDA批準的唯一眼科藥物，但它不會改變角膜的通透性。相反，它阻止了麥角甾醇依賴的液泡融合以及膜融合與分裂[2]。但作為指南用藥，其局部給藥后滲透性差，生物利用度僅2%左右[3]，因此，不作為角膜深部重度感染的首選藥物。伏立康唑是一種安全的藥物，可口服、靜脈注射、結膜下或局部給藥，其滲透性好，副作用少[4]。本研究嘗試采用那他霉素眼液點眼聯合角膜內注射伏立康唑治療FK，并評價其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2018年1月～2020年11月我院眼科收治患者24例(24眼)作為研究對象，其中男性9例(9眼)，女性15例(15眼)，年齡4～78(46.3±18.6)歲，病程2～21(7.8±5.4)d，所有患者均明確診斷為真菌性角膜炎，且入組前排除其他眼科疾病，排除瀕臨角膜穿孔病例。隨機分為觀察組(n=12)、治療組(n=12)，治療組男4例，女8例，平均年齡(42.1±3.5)歲；對照組男5例，女7例，平均年齡(40.2±2.8)歲，組間比較無統計學意義。

1.2治療方法 入院后對患眼表面麻醉，無菌操作下清除患眼角膜潰瘍表面壞死組織，并刮取部分壞死組織送檢行真菌培養，操作完畢后以0.9%氯化鈉沖洗結膜囊。對照組：患眼予以15 mL:0.75g那他霉素滴眼液(由愛爾康公司生產)點眼，第1d每1h點眼1次；第2d每2h點眼1次，持續1w后，改為3h點眼1次，持續1w，出院后根據病情調整用藥，共3周。治療組：那他霉素眼液點眼(方案同對照組)基礎上聯合0.5mg/mL濃度的伏立康唑(voriconazole，VCZ)行患眼角膜基質內注射。若兩組治療后無明顯效果或治療期間病情加重則改為其他方式治療。

角膜基質內注射伏立康唑方法：采用伏立康唑粉針劑(輝瑞制藥有限公司生產)，200mg/支，加入400ml林格氏液稀釋至0.5mg/mL(50μg/0.1mL)，1mL注射器抽取0.1mL備用。0.9%氯化鈉沖洗術眼結膜囊，清除角膜潰瘍表面壞死組織，將30G針頭尾部1cm處彎折約60°后接1mL注射器，針尖斜面向上，刺入角膜潰瘍灶基質內，病灶淺、小者在其潰瘍中央部位單點注射，潰瘍病灶大且深則進行周邊多點注射，注射后停滯10s后拔出針頭，防止藥液流出。

1.3觀察指標 觀察并記錄患眼治療前、治療后1d、1w、2w及3w的視力、眼壓、角膜愈合及并發癥情況。

1.4療效判定 痊愈：角膜潰瘍愈合，角膜熒光染色(-)，前房積膿消失；有效：角膜潰瘍面積縮小>50%以上，前房積膿顯著減少；無效：潰瘍面積縮小<50%前房積膿無變化，角膜熒光染色呈(+)。

2 結果

2.1臨床療效比較 治療組有效率高于對照組(P<0.05)，表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2治療前，治療組和對照組差別沒有統計學意義，治療后，差別有統計學意義(P<0.05)：治療組視力大于0.5的10人，大于0.8的4人，對照組視力大于0.8的1人。見表2。

表2 兩組治療前后視力比較

2.3兩組不良反應比較 治療組1例患者在注射伏立康唑術后第1天，眼壓27mmHg，予以派立噻眼液點眼2d后眼壓恢復正常；1例患者(潰瘍灶較大且深，多點注射)術后6h自覺術眼刺痛、流淚等癥狀明顯，止痛對癥處理后2h后緩解。對照組1例患者第1d頻繁點眼時自述患眼部磨、流淚、疼痛癥狀明顯，治療2天后癥狀減輕。

3 討論

FK大多是由曲霉菌和鐮刀菌導致的感染性疾病，該病多發生于秋季農作物采收時節，其易感因素包括眼外傷、戴隱形眼鏡、已有的角膜表面疾病、潛在的全身性疾病(如糖尿病)以及長期使用免疫抑制劑和抗生素[5]。研究表明[6]在所有真菌性角膜炎中，81.9%是由外傷引起的。根據印度的發病率報告，約45%患者中央角膜潰瘍由真菌引起[7]。真菌能夠通過多種途徑進入角膜基質[8]。通常以角膜基質炎癥為特征，如果治療不及時，可能導致角膜瘢痕，最終導致失明[9]。盡管真菌性角膜炎的診斷和治療有了新進展，但仍有15%～27%的患者需要手術治療[10]。與細菌性和寄生蟲性角膜炎相比，真菌性角膜炎患者的手術治療數量顯著增加，表明真菌性角膜炎對藥物治療的反應較差[11]。臨床上通常采用那他霉素、兩性霉B、伏立康唑等抗真菌藥物進行治療，抗真菌藥物可通過血-眼屏障，抑制真菌細胞內麥角固醇的合成，從而改變細胞膜的結構和功能，影響真菌細胞的正常代謝，進而抑制其滋生[6]。那他霉素是FDA批準的唯一眼科藥物。雖然作為指南用藥，但局部給藥后滲透性差，生物利用度僅為2%左右[12]，因此，不作為深部重癥感染的首選藥物。研究表明[13]在真菌性角膜炎或眼內炎的高危人群中，伏立康唑可作為預防藥物使用。伏立康唑具備良好的滲透性和水溶性，伏立康唑基質內注射可使藥物更好地滲透到病灶位置，直接殺死殘留的真菌，起效更快、療效更加顯著[14-15]。本研究結果證實角膜基質內注射伏立康唑聯合那他霉素眼液點眼治療FK安全可行，療效顯著，但本研究病例數較少，關于其對致病真菌的最佳注射濃度，仍有待進一步研究。且角膜基質內注射伏立康唑手術操作簡但易學、治療費用低廉，值得臨床推廣應用。