如何應對化療誘發的周圍神經病變

黃華

化療是目前治療癌癥的有效手段之一。隨著化療藥物的不斷進步，新藥的不斷上市，以往認為化療不敏感的腫瘤，現在化療可以達到很好的反應率，因此化療滲透到了很多領域：術前化療、術后輔助化療、轉化化療、姑息化療、與放療同步化療等。但不是所有患者都適合化療，也不是一種方案對所有的患者都可以適用，一定要結合患者情況，明確化療目的，制定合適的化療方案。另外，患者及家屬在化療前還要對化療可能帶來的副作用有所了解，比如化療引起的周圍神經病變。

患者中止治療的常見原因

化療誘發的周圍神經病變（CIPN）是一種常見的治療相關并發癥，也是導致癌癥患者在治療早期中斷治療的常見原因之一。目前認為，是化療藥物或其代謝產物對周圍神經功能造成的損傷，及產生的一系列神經功能紊亂癥狀和體征，與化療藥物的類型、累積化療劑量及個人因素等相關。

一些患者可通過降低化療劑量或暫時停止化療減輕癥狀。但是，對于某些患者來說，癥狀會持續數月、數年甚至是終生出現。有資料顯示，在接受紫杉醇、硼替佐米或沙利度胺用藥10年后甚至更長時間，仍有患者發生CIPN。

化療誘發的周圍神經病變臨床上主要表現為感覺、運動和自主神經功能缺陷。感覺神經受累為主，常見雙側、遠端、對稱性的感覺障礙，感覺喪失、遲鈍麻木、神經性刺痛、振動覺受損、觸覺改變、腱反射消失等，自發性的燒灼樣、放射性、電擊樣疼痛及機械性/熱性痛覺異常或痛覺過度敏感也經常發生。運動癥狀包括肢體遠端無力、精細運動受損和行走不穩、肌萎縮、肌震顫等。自主神經癥狀異常的發生率較低，通常表現為直立性低血壓、便秘、出汗、無汗、性功能障礙和排尿困難等。

對癥處理可有效緩解

遺憾的是，化療致周圍神經病變如今仍然被認為是一個具有破壞性、難治性的問題。一些有前景的治療手段正在研究中，但在能夠讓更多的患者受益前還有大量的工作要做。因此，化療致周圍神經病變的早期發現、早期治療十分重要。臨床主要采取藥物治療緩解疼痛，包括神經保護類藥物（如B族維生素、氨磷汀、還原型谷胱甘肽、谷氨酰胺、神經營養因子、維生素E、乙酰左旋肉堿等），可減輕神經損傷，改善感覺異常的癥狀，也可預防性給藥；神經性疼痛對癥治療藥物包括三環類抗抑郁藥物、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、抗癲癇藥物等。

1.抗癲癇藥物

鈣通道調節劑加巴噴丁、普瑞巴林臨床上可用于神經病理性疼痛。其可通過調節電壓門控通道的α2δ亞基，減少鈣離子內流及減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P物質釋放而鎮痛，也可改善睡眠和情緒，不良反應有嗜睡、頭暈、周圍性水腫、視物模糊等。禁用于嚴重心衰者。

此外，乙琥胺（一種抗癲癇藥物）對長春新堿（一種化療藥物）引起的神經痛可產生強大的鎮痛作用。

2.細胞保護劑

氨磷汀臨床可用于癌癥的輔助治療，化療前使用可減輕化療藥物產生的神經系統毒性。《長春堿類藥物治療惡性淋巴瘤中國專家共識》（2017年）中指出，臨床有大量氨磷汀對鉑類引起的神經損傷的研究，證實其可改善化療引起的神經損傷且不影響化療效果，但在長春堿類中的研究較少。

氨磷汀可選擇性地保護正常組織，而不影響化療的抗腫瘤作用，主要是因正常組織對氨磷汀有相對迅速的攝取和緩慢的代謝，而腫瘤組織有緩慢的攝取，致正常組織器官有較高濃度的氨磷汀，可達到保護正常組織免受化療的細胞毒性影響而不影響療效。

其不良反應有惡心、嘔吐、頭暈、乏力、血壓輕度下降、血鈣濃度降低、過敏反應等。低血壓、低鈣血癥者慎用。

3.還原型谷胱甘肽（GSH）

GSH可用于放化療的輔助用藥。《婦科惡性腫瘤紫杉類藥物臨床應用專家共識》（2019年）中指出，谷胱甘肽可阻止藥物在后跟神經節聚集，可作為紫杉類藥物神經毒性的輔助治療。

GSH含巰基（-SH），可與體內的自由基結合，加速自由基的排泄，有助于減輕放化療的不良反應，但對放化療的療效無明顯影響，其不良反應包括胃腸損害如惡心、嘔吐、腹痛；呼吸系統損害如呼吸困難、呼吸急促、咳嗽、哮喘；心血管系統損害如心悸；神經系統損害如頭暈、頭痛；全身性損害如胸痛、寒戰、發熱、高熱、過敏反應、過敏性休克；皮膚及其附件損害如皮疹、瘙癢、出汗增加、蕁麻疹、斑丘疹、潮紅；用藥部位損害如注射部位疼痛與靜脈炎。

GSH含巰基，有還原性，因此不得與維生素B12、維生素K3、甲萘醌、泛酸鈣、乳清酸、抗組胺藥物、磺胺類藥物、四環素等混合使用。有哮喘發作史者慎用。

4.抗神經性疼痛藥物

如三環類抗抑郁藥物阿米替林，5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）度洛西汀、文拉法辛，抗癲癇藥物加巴噴丁、普瑞巴林、乙琥胺。

5.三環類抗抑郁藥物

阿米替林可用于神經病理性疼痛。它通過阻斷突觸前膜去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，阻斷電壓門控鈉離子通道和α受體，調節疼痛傳導下行通路而發揮鎮痛作用，

其不良反應有困倦、口干、便秘、尿潴留、體重增加、過度鎮靜和心臟毒性（竇性心動過速、直立性低血壓、心室異位搏動增加、心肌缺血甚至心源性猝死）等，可能導致或加重認知功能障礙和步態異常。應避免用于缺血性心臟病或心源性猝死風險者。青光眼、尿潴留、自殺等高風險者慎用。

此外，神經生長因子可減少或逆轉紫杉醇的神經毒性；奧沙利鉑使用期間不接觸冷刺激能防止冷刺激對末梢神經的刺激，鈣鎂合劑可螯合奧沙利鉑的代謝產物草酸鹽，降低其對神經細胞膜離子通道的影響；亞甲藍可預防異環磷酰胺、環磷酰胺所致的神經毒性；硫胺素可能預防氟尿嘧啶的神經毒性。

總之，患者化療期間要關注自身情況，遵醫囑復查，有異常表現及時與醫生溝通，采取有效措施減少化療帶來的副作用。