血清VAP-1、PTX-3、PANDER在妊娠期糖尿病患者中的水平變化及其臨床意義*

胡麗芳，武李嵐，嚴 倩

湖北省武漢市第五醫(yī)院產科，湖北武漢 430050

妊娠期糖尿病(GDM)是孕婦特有的一種常見并發(fā)癥，可引起孕婦體內代謝功能紊亂，增加妊娠期高血壓等并發(fā)癥的發(fā)生風險，若不能及時治療將嚴重威脅母嬰安全[1]。近年來，隨著人們生活水平提高和生活方式的改變，GDM的發(fā)生率也逐漸升高。因此，盡早評估孕婦GDM發(fā)生風險和妊娠結局，對改善母嬰預后具有重要的臨床意義。血管黏附蛋白-1(VAP-1)是一種相對分子質量為170×103的同型二聚體雙功能糖蛋白，由內皮細胞、脂肪細胞、血管平滑肌細胞等分泌產生，可促進糖基化產物的生成，加速動脈粥樣硬化發(fā)展和促進糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[2]。正五聚蛋白-3(PTX-3)是新發(fā)現(xiàn)的炎癥標志物，其在心血管疾病、動脈粥樣硬化等病理情況下表達增高[3]。研究發(fā)現(xiàn)：血清PTX-3水平隨著糖尿病腎病的病情加重逐漸升高，是糖尿病腎病早期篩查的重要參考指標[4]。胰腺衍生因子(PANDER)作為一種細胞因子，主要存在于內分泌腺體中。研究表明：2型糖尿病(T2DM)患者中血清PANDER水平明顯升高[5]。目前，GDM患者體內血清VAP-1、PTX-3、PANDER表達尚不明確。因此，本文通過檢測GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平，探討其與患者不良妊娠結局的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年1月本院收治的GDM患者113例作為GDM組，另選同期于本院產檢的健康孕婦80例作為對照組。GDM患者根據(jù)妊娠晚期不良妊娠結局(如生殖道感染、早產、胎兒窘迫等)的發(fā)生情況，分為妊娠良好組(86例)和妊娠不良組(27例)。GDM組納入標準：(1)符合GDM的診斷標準[6]；(2)初次妊娠，且為單胎妊娠；(3)年齡>18歲。排除標準：(1)合并嚴重心、肝、腎等器官功能異常者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)孕前有高血壓、糖尿病及心血管疾病史者；(4)合并妊娠期其他特殊疾病者；(5)多胎妊娠者；(6)存在自身免疫性疾病者。GDM組年齡23～35歲、平均(28.71±3.52)歲，孕周24～28周、平均(26.39±1.58)周，孕前體質量指數(shù)(BMI)18～26 kg/m2、平均(23.79±1.54)kg/m2；對照組年齡22～35歲、平均(27.36±2.90)歲，孕周24～28周、平均(25.28±1.74)周，孕前BMI 19～26 kg/m2、平均(23.15±1.82)kg/m2。GDM組與對照組的年齡、孕周、BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過本院醫(yī)學倫理委員會審批，孕婦及其家屬均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑 Sigma2-16P/2-16KL臺式高速離心機(德國SIGMA公司)、貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼公司)、VAP-1試劑盒(試劑貨號XY0001H269，上海信裕生物科技有限公司)、PTX-3試劑盒(試劑貨號ybK411Hu，上海鈺博生物科技有限公司)、PANDER試劑盒(試劑貨號1529452057，上海將來實業(yè)股份有限公司)、空腹胰島素(FINS)試劑盒(試劑貨號YRX102568H，無錫云萃生物科技有限公司)。

1.2.2血清VAP-1、PTX-3、PANDER檢測 所有受試者均晨起空腹狀態(tài)下抽取外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，留取上清液，置于-80℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗及配套試劑盒檢測血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平。采用AU5800全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)，應用酶聯(lián)免疫吸附試驗及配套試劑盒檢測FINS水平，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。所有操作均按照試劑盒說明書流程進行。

2 結 果

2.1GDM組與對照組血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR比較 GDM組血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 GDM組與對照組血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR比較

2.2血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平與FBG、HOMA-IR的相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，血清VAP-1水平與FBG、HOMA-IR呈正相關(r=0.385、0.416，P<0.05)；血清PTX-3與FBG、HOMA-IR呈正相關(r=0.452、0.393，P<0.05)，血清PANDER水平與FBG、HOMA-IR呈正相關(r=0.511、0.447，P<0.05)。

2.3不同妊娠結局GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平及HOMA-IR比較 妊娠良好組血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG、HOMA-IR水平低于妊娠不良組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同妊娠結局GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG及HOMA-IR比較

2.4影響GDM患者不良妊娠結局的多因素分析 多因素Logistic回歸模型分析顯示，血清VAP-1、PTX-3、PANDER、FBG水平升高是GDM患者不良妊娠結局的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響GDM患者不良妊娠結局的多因素分析

2.5血清VAP-1、PTX-3、PANDER對GDM患者不良妊娠結局的評估價值 ROC曲線分析顯示，VAP-1預測GDM患者不良妊娠結局的曲線下面積(AUC)為0.763(95%CI：0.647～0.852)，最佳臨界值為4.86 ng/mL，靈敏度為0.769，特異度為0.657；PTX-3預測GDM患者不良妊娠結局的AUC為0.782(95%CI：0.687～0.873)，最佳臨界值為3.11 ng/mL，靈敏度為0.795，特異度為0.600；PANDER預測GDM患者不良妊娠結局的AUC為0.815(95%CI：0.700～0.896)，最佳臨界值為519.72 ng/mL，靈敏度為0.667，特異度為0.800；3項聯(lián)合檢測預測GDM患者不良妊娠結局的AUC為0.910(95%CI：0.881～0.972)，靈敏度為0.705，特異度為0.896，見圖1。

圖1 血清VAP-1、PTX-3、PANDER預測GDM患者不良妊娠結局的ROC曲線

3 討 論

GDM是指因妊娠所致的糖代謝異常疾病，可表現(xiàn)為多飲、多尿等癥狀，孕產婦可出現(xiàn)代謝功能紊亂，致使胎兒發(fā)生缺氧，出現(xiàn)不良妊娠結局，也是導致母體及胎兒死亡的重要原因[7]。同時，GDM還容易導致孕婦肥胖、高血壓、子癇前期等并發(fā)癥出現(xiàn)，對母子的生命健康造成嚴重威脅[8]。據(jù)報道，若孕婦血糖長期處于較高水平，孕婦流產率為15%～30%，而孕婦產后產褥感染風險也大大提高，嚴重影響其生活質量[9]。因此，準確地預測GDM發(fā)生及評估妊娠結局，并采取有效的干預措施，對母嬰結局的改善尤為重要。

VAP-1是一種酶和黏附分子，也是含銅的氨基脲酰脲氧化胺氧化酶，其具有官能團的單胺氧化酶活性，可催化伯胺分解以產生醛、過氧化氫和氨，它們是氧化應激的重要來源，可促進炎癥病變的發(fā)生、發(fā)展。而VAP-1在血管壁中連續(xù)表達為跨膜糖蛋白，并與其他白細胞黏附分子一起促進炎癥細胞向炎癥環(huán)境中的累積[10]。據(jù)報道，GDM是一種多種炎癥因子介導的炎癥性疾病，VAP-1經不同途徑參與胰島素抵抗過程并逐步導致孕婦糖代謝異常[11]。研究發(fā)現(xiàn)，在細胞模型中，VAP-1可誘導脂肪細胞、骨骼肌細胞、平滑肌細胞和肝組織吸收葡萄糖[12]。KUO等[12]報道血清VAP-1水平與GDM孕婦發(fā)生率增加密切相關。PTX-3是一種長鏈PTX蛋白，屬于多聚體炎癥介質，多種細胞(如內皮細胞、單核細胞、脂肪細胞等)可在促炎因子的刺激下產生PTX-3。PTX-3水平升高可提高內皮細胞的促凝作用，并通過抑制成纖維細胞生長因子的作用阻礙內皮修復，其也可加速組織損傷并抑制血管生成，而PTX-3水平升高與T2DM患者的血管功能障礙密切相關。同時，PTX-3水平升高也可促進GDM的發(fā)生發(fā)展，而高血糖水平可能觸發(fā)血管炎癥，導致PTX-3水平升高[13]。研究發(fā)現(xiàn)，血清PTX-3水平與胰島素抵抗的過程相關，其血清水平在糖尿病及糖尿病腎病患者中明顯增加[14]。PANDER是一種主要由胰腺β和α細胞釋放的235個氨基酸的細胞因子，在生理條件下，PANDER參與調節(jié)胰島素的正常分泌過程和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在炎癥和高血糖情況下，胰島細胞中過度產生的PANDER可能會對β細胞功能產生負面影響，并與糖尿病發(fā)生密切相關[15]。研究發(fā)現(xiàn)，受孕期間的胰島素抵抗是由于孕婦體內激素生成增加，脂肪細胞因子產生的變化，以及母體肥胖引起的；胰島素抵抗也可導致GDM的發(fā)展，特別是在遺傳和環(huán)境因素的共同作用下[16]。而胰腺β細胞功能障礙也參與了GDM的病理生理過程[17]。KOROGLU等[18]報道GDM患者血清PANDER水平明顯增高，且與胰島素抵抗呈正相關，是預測GDM發(fā)生的新的生物標志物。

HOMA-IR升高提示胰島素靶器官對于胰島素刺激的葡萄糖的攝取與利用水平降低，HOMA-IR是T2DM的發(fā)病基礎[19]。本研究結果顯示，GDM組血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平高于對照組，而血清VAP-1、PTX-3、PANDER與HOMA-IR呈正相關(r=0.416、0.393、0.447，P<0.05)，說明血清VAP-1、PTX-3、PANDER與GDM的發(fā)生密切相關，與既往報道[12,14,18]相一致；妊娠不良組血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平高于妊娠良好組(P<0.05)，提示血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平對GDM患者的不良妊娠結局具有一定預測作用；多因素Logistic回歸模型分析顯示，血清VAP-1、PTX-3、PANDER升高是GDM患者不良妊娠結局的獨立危險因素，提示VAP-1、PTX-3、PANDER可能影響GDM患者病情的進展。ROC曲線分析顯示，血清VAP-1、PTX-3、PANDER聯(lián)合檢測預測GDM患者不良妊娠結局的AUC為0.910，均高于單獨檢測，提示聯(lián)合檢測血清VAP-1、PTX-3、PANDER對預測GDM患者不良妊娠結局具有較高的參考價值。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，結果可能存在偏差，今后需大樣本量、多中心的前瞻性數(shù)據(jù)進一步研究論證。

綜上所述，GDM患者血清VAP-1、PTX-3、PANDER水平明顯升高，也是GDM患者不良妊娠結局的獨立危險因素，聯(lián)合檢測血清VAP-1、PTX-3、PANDER對評估GDM患者不良妊娠結局有一定參考價值。