降脂靈膠囊聯合非諾貝特治療高脂血癥的療效及對血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平的影響*

唐小山，伉 奕，李冰潔

1.重慶市南岸區中醫院內科，重慶 400060；2.重慶市九龍坡區中醫院腦病科，重慶 400051；3.重慶市第五人民醫院感染性疾病科，重慶 400062

近年來，高脂血癥發病率隨人口老齡化加劇及生活方式轉變呈日益增長趨勢，高脂血癥還會引起多種腦血管疾病，其致殘率以及病死率居高不下，威脅患者生命。高脂血癥患者早期臨床癥狀往往不明顯，致使部分患者未能及時治療。因此，應及早施以有效診斷，早發現、早治療以控制病情惡化[1-2]。臨床研究顯示，非諾貝特具有降壓、降血脂作用，可暫時緩解患者病情，但長期治療效果不佳，易導致病情反復發作[3]。隨著我國中醫臨床研究不斷發展，高脂血癥也逐步應用中西醫結合治療，其中降脂靈膠囊具有疏肝補腎、化痰利水、活血通絡之效，且降血脂優勢明顯[4]。鑒于此，重慶市第五人民醫院對高脂血癥患者采用降脂靈膠囊與非諾貝特聯合治療方案，并觀察該方案的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4月至2020年7月重慶市第五人民醫院收治的92例高脂血癥患者作為研究對象。納入標準：(1)患者均符合高脂血癥診斷標準[5]，且正常飲食下連續2周對患者進行2次檢測，患者總膽固醇(TC)均≥6.22 mmol/L，三酰甘油(TG)均≥2.26 mmol/L，即患者均屬于混合型高脂血癥；(2)患者均為原發性高脂血癥；(3)患者近2周未服用調脂類藥物。排除標準：(1)因糖尿病、骨髓瘤所導致的繼發性高脂血癥患者；(2)肝、腎功能以及造血功能異常患者；(3)內分泌系統疾病患者；(4)惡性腫瘤患者；(5)急重癥感染患者；(6)有出血傾向患者；(7)對所服用藥物有過敏反應的患者；(8)精神疾病患者；(9)未全程參與研究的患者。按照隨機數字表法將患者分為研究組和對照組，每組46例。其中研究組男25例，女21例；年齡45～78歲，平均(64.19±7.33)歲；病程3個月至4年，平均(1.83±0.41)年；體質量50～86 kg，平均(72.52±6.13)kg。對照組男26例，女20例；年齡44～79歲，平均(64.35±7.42)歲；病程2個月至4年，平均(1.87±0.50)年；體質量49～88 kg，平均(73.55±7.02)kg。2組性別構成、年齡、病程、體質量差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經重慶市第五人民醫院醫學倫理委員會批準實施，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方案 所有患者入院后均給予抗血小板聚集、降血壓等常規藥物。對照組應用非諾貝特片(迪沙藥業集團有限公司生產；批準文號：國藥準字H37022898；規格：每片0.1 g)治療，用法：口服，每次0.1 g，每天2次。研究組在對照組基礎上加用降脂靈膠囊(長春海外制藥集團有限公司生產；批準文號：國藥準字Z22020911；規格：每粒0.3 g)治療，用法：口服，每次1.5 g，每天3次。2組均持續治療3個月。

1.2.2實驗室指標檢測 治療前、治療3個月時抽取2組患者清晨空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血清置于-20 ℃冰箱備用。采用日本日立公司7020型全自動生化分析儀及配套試劑盒(批號分別為LH-0917、LH-0625、LH-3915、LH-1174)檢測血清TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，其中TC采用膽固醇氧化酶法，TG采用紫外酶法，LDL-C采用均相酶顯色法，HDL-C采用聚乙二醇修飾酶法。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、乳脂肪球表皮生長因子8(MFG-E8)、Klotho水平，試劑盒購自上海極威生物科技有限公司，批號分別為20191216、20200311、20200415。檢驗人員經過嚴格培訓后持證上崗，均嚴格執行儀器標準程序，并按照相應試劑盒說明書操作。

1.2.3頸動脈血管超聲檢測 治療前、治療3個月時采用頸動脈多普勒超聲對頸總動脈粥樣硬化斑塊橫切面的最大面積進行測量，并在頸總動脈分叉處約1 cm位置測量外周動脈內膜中層厚度(IMT)。

1.2.4治療效果判定 治療3個月時，參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[6]相關標準評估2組治療效果。判定標準：(1)顯效，TC、TG均下降≥40%，HDL-C上升≥0.26 mmol/L，LDL-C下降≥20%；(2)有效，TC、TG均下降20%～<40%，HDL-C上升0.14～<0.26 mmol/L，LDL-C下降10%～<20%；(3)無效，血脂變化未達以上標準。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.2.5不良反應 觀察2組治療期間胃腸道反應、肝功能異常、橫紋肌溶解、眩暈等不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 研究組總有效率為95.65%，高于對照組的78.26%(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

2.22組血脂水平比較 2組治療前血脂水平差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后TC、TG、LDL-C水平均低于治療前(P<0.05)，HDL-C水平高于治療前(P<0.05)，且研究組TC、TG、LDL-C水平均低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血脂水平比較

2.32組斑塊面積和IMT比較 2組治療前斑塊面積和IMT差異無統計學意義(P>0.05);2組治療后斑塊面積和IMT均小于治療前(P<0.05),且研究組斑塊面積和IMT小于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后斑塊面積與IMT比較

2.42組血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平比較 2組治療前血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后血清MMP-9水平均低于治療前，血清MFG-E8、Klotho水平均高于治療前(P<0.05)；且研究組血清MMP-9水平低于對照組，血清MFG-E8、Klotho水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平比較

2.52組不良反應發生情況比較 2組患者治療中均出現胃腸道反應、肝功能異常、橫紋肌溶解、眩暈等不良反應，給予對癥治療后不良反應消失。2組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

高脂血癥是導致動脈粥樣硬化發生的主要危險因素，還可造成血液流變學異常，進而使其他器官受到嚴重損害。針對病因，目前臨床多應用降脂類藥物以降低動脈粥樣硬化或冠心病發生率，最終可達到降低病死率目的[7-8]。相關藥物機制研究顯示，非諾貝特可通過抑制極低密度脂蛋白膽固醇，加快極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白分解速度，從而降低TG水平；該藥還可激活過氧化物酶增殖體激活性受體-α，增加脂蛋白脂酶和載脂蛋白A1水平表達，促進膽固醇逆向轉運和B類1型清道夫受體合成，進而有效調節血脂水平[9-11]。但是長期單用西藥治療，患者易產生耐藥性，阻礙治療進程，需改進治療措施以提高治療效果。

中醫認為，高脂血癥可歸為“血瘀”“痰濁”等范疇，因年老體衰，肺臟功能衰退，又受飲食不節、勞逸過度等因綜合影響使痰濕內生[12-13]。病機以肝腎虧虛為本，以痰飲淤血為標，故為本虛標實之證，治以健脾化痰、疏肝通絡為目的[14]。降脂靈膠囊作為純中藥制劑，方中所用的普洱茶具有生津止渴、消食化痰護胃之效，刺五加具有活血強骨、滋補肝腎之效，山楂具有健脾開胃、滋腎益精之效，其他藥材如白術、黃芪等可健脾化痰，葛根、黃精等可滋養肝陰，何首烏、茺蔚子等可疏肝補腎，諸藥合用可發揮益氣降脂、活血健脾之功效[15]。現代藥理學顯示，降脂靈膠囊中普洱茶富含兒茶素類、酚酸類以及嘌呤類生物堿等活性成分，具有降脂、抗菌、消炎等作用；刺五加對神經中樞興奮具有抑制作用，并能明顯改善大腦血液供應量，調節內分泌系統，增強免疫功能；山楂中所含黃酮類化合物以及果膠等物質可明顯改善高脂血癥患者的血脂水平；其他藥物與普洱茶、刺五加以及山楂共同發揮抑制血小板凝聚，起良好調脂、降壓、抗衰老作用[16-17]。

本研究對患者應用降脂靈膠囊與非諾貝特聯合治療，結果顯示，研究組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，充分證明該用藥方案對高脂血癥患者具有良好的治療效果。經治療后，研究組TC、TG、LDL-C水平均低于對照組(P<0.05)，而HDL-C水平高于對照組(P<0.05)，提示2種藥物聯合治療可改善血脂水平，從而有效避免動脈粥樣硬化進展。此外，因頸動脈便于尋找并固定，且頸動脈IMT可反映全身動脈情況。所以，IMT為腦動脈粥樣硬化常用診斷指標，以觀察病情發展情況。本研究對患者進行頸動脈彩超檢測，結果顯示，治療后研究組患者頸總動脈粥樣斑塊面積與IMT均小于對照組，表明聯合用藥可使患者動脈粥樣硬化情況得到有效改善。有研究顯示，MMP-9在心室重構中發揮重要作用，高脂血癥患者的MMP-9水平較正常水平明顯上升，從而促使中性粒細胞浸潤，加重心肌缺血損傷程度[18]。MFG-E8可調節巨噬細胞吞噬作用，以及時清除凋亡細胞，但其水平下降時，則易利于動脈粥樣硬化斑塊形成[19]。此外，Klotho作為抗衰老因子之一，血管內皮受損后，Klotho可有效修復血管內皮功能[20]。2組患者治療后，研究組MMP-9水平低于對照組，且MFG-E8、Klotho水平高于對照組，2組不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示該治療措施可有效調節血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平，控制高脂血癥發展進程，且不良反應少，安全性較高。

綜上所述，降脂靈膠囊聯合非諾貝特治療高脂血癥可有效改善患者病理表現，并明顯改善血脂水平，并通過藥理作用降低MMP-9水平，提高MFG-E8、Klotho水平，進而有效預防動脈粥樣硬化發展，整體療效確切，且不良反應少。