雙相障礙患者血清PRL、IL-6、甲狀腺功能和執行功能變化的臨床意義分析*

王金成，殷 慧，劉玉梅，蘇冠麗，周亞婷，孟麗敏，王 冉，宋 美

河北醫科大學第一醫院精神衛生中心，河北石家莊 050031

雙相障礙是一種以明顯而持久的情感高漲或低落為特征的精神疾病，其病情多變，預后較差，致殘率和復發率高。該病5年復發率超過70%，終身患病率為0.8%[1]，嚴重影響患者生活質量，給患者家庭帶來沉重負擔。研究顯示，雙相障礙與性腺激素、甲狀腺激素、炎癥細胞因子水平變化有相關性[2-4]。另有研究顯示，雙相障礙患者預后差與執行功能障礙關系密切[5]。催乳素(PRL)是一種重要的性腺激素，具有調控個體生殖生理、促進乳腺發育、傳遞神經系統信號、啟動和維持泌乳等作用，其水平升高與雙相障礙有關[6]。白細胞介素-6(IL-6)是T淋巴細胞分泌的重要炎癥細胞因子，其水平變化可反映機體免疫及炎癥狀態，與雙相障礙發病有關[7]。甲狀腺為人體的內分泌腺體，研究發現甲狀腺功能減退或亢進與雙相障礙患者的情感低落或高漲密切相關，雙相障礙患者血清甲狀腺激素水平異常的概率是健康人群的2.55倍[8]。執行功能是機體對思想與行動進行控制的高級的認知加工過程，有研究報道顯示，雙相障礙患者執行功能存在缺陷[9]。為此，本研究分析了雙相障礙患者治療前后血清PRL、IL-6水平，甲狀腺功能和執行功能的變化及其與癥狀改善和療效之間的關系，以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月至2020年5月本院收治的150例雙相障礙患者為研究對象，將其中71例抑郁發作患者納入雙相抑郁組，79例躁狂發作患者納入雙相躁狂組；另選同期本院50例體檢健康者納入健康組。雙相抑郁組中男42例、女29例，平均年齡(32.17±8.17)歲，平均受教育年限(12.02±3.80)年，平均首發年齡(27.22±3.47)歲，平均病程(57.74±22.48)個月；雙相躁狂組中男48例、女31例，平均年齡(33.18±8.68)歲，平均受教育年限(12.66±3.65)年，平均首發年齡(27.41±3.33)歲，平均病程(56.11±23.50)個月；健康組中男29例、女21例，平均年齡(33.96±7.25)歲，平均受教育年限(13.46±3.01)年。3組性別構成、年齡、受教育年限差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬均自愿參與研究并簽訂知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)所有患者均符合雙相障礙診斷標準[10]；(2)年齡18～50歲，依從性好；(3)無凝血系統疾?。?4)納入本研究前未接受相關治療；(5)能配合完成血清學檢測和其他測試；(6)無酗酒、藥物依賴、吸毒史。排除標準：(1)有心、腎、肝等器官功能障礙者；(2)合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、神經系統疾病者；(3)妊娠期、哺乳期、生理期女性；(4)有腦外傷史者；(5)病歷資料不齊全者。

1.3方法

1.3.1治療方案 所有患者入院之后，根據病情制訂不同的治療方案。雙相抑郁組應用草酸艾司西酞普蘭(丹麥靈北制藥有限公司)聯合丙戊酸鈉緩釋片(法國賽諾菲制藥公司)治療。草酸艾司西酞普蘭片，每次10 mg，每天1次；丙戊酸鈉緩釋片，20 mg/kg，每天1次。雙相躁狂組應用富馬酸喹硫平緩釋片(阿斯利康制藥有限公司)聯合丙戊酸鈉緩釋片治療。富馬酸喹硫平緩釋片，前4 d治療期的日總劑量：50 mg(第1天)，100 mg(第2天)，200 mg(第3天)，300 mg(第4天)，從第5天起，將藥物劑量逐步上調至400～600 mg/d，可按照患者的臨床反應及藥物耐受程度將劑量控制在150～800 mg/d；丙戊酸鈉緩釋片用法及用量同雙相抑郁組。2組均治療8周。

1.3.2血清PRL、IL-6、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)水平測定 采集患者治療前后、體檢健康者入組時的清晨肘靜脈血5 mL，采用XL90超速低溫離心機(北京白洋醫療器械有限公司)，以3 000 r/min離心15 min，分離血清保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗及美國Beckman Coulter酶標儀檢測血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平，試劑盒由美國Abcam公司提供，所有操作嚴格按照說明書進行。以上指標檢測結果均由本院檢驗科提供。

1.3.3執行功能評估 使用威斯康星卡片分類測驗(WCST)[11]評估受試者的執行功能。測試在計算機上進行，屏幕上有根據不同數量、形狀、顏色繪制成的128張卡片，要求受試對象對卡片按數量、形狀、顏色進行分類，分類之前不告知受試對象其分類順序的原則，告知其每次選擇結果的對錯。考察指標包括正確數、錯誤數、分類數、非持續錯誤數、持續錯誤數5個維度，反映了受試者的注意力、認知轉移、概念形成、分類轉換能力、抽象概括能力。

1.3.4抑郁程度評價 在治療前后采用漢密爾頓抑郁量表24項版(HAMD-24)[12]評價雙相抑郁組抑郁程度，包括認知障礙、體質量、睡眠、晝夜變化、焦慮/軀體化、絕望感、抑制等項目，共24項，每項用0～4分的5級評分法，得分越高提示抑郁程度越嚴重。

1.3.5躁狂程度評價 在治療前后采用貝克-拉范森躁狂量表(BRMS)[13]評價雙相躁狂組躁狂程度，包括動作、言語、情緒、自我評價、睡眠、工作、幻覺、妄想等項目，共11項，每項用0～4分的5級評分法，得分越高表明癥狀越重。得分≥5分可診斷為躁狂癥，得分>22分提示有嚴重的躁狂癥狀。

2 結 果

2.13組血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平和WCST各維度結果比較 治療前雙相抑郁組、雙相躁狂組及健康組入組時血清PRL、IL-6、T4、T3、TSH水平和WCST各維度結果比較，差異有統計學意義(F=329.480、89.030、695.110、1 902.720、995.870、31.700、40.850、12.140、43.890、80.540，均P<0.001)；治療后雙相抑郁組、雙相躁狂組及健康組入組時血清PRL、IL-6、T4、T3、TSH水平和WCST各維度結果比較，差異無統計學意義(F=2.240、2.710、0.030、0.530、0.320、0.320、1.060、0.100、1.420、0.250，均P>0.05)。

雙相抑郁組治療前血清PRL、IL-6、TSH水平高于健康組，WCST錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數多于健康組，而血清T3、T4水平低于健康組，WCST正確數、分類數少于健康組，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后血清PRL、IL-6、TSH水平低于治療前，WCST錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數少于治療前，而血清T3、T4水平高于治療前，WCST正確數、分類數多于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)。

雙相躁狂組治療前血清PRL、IL-6、T3、T4水平高于健康組，WCST錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數多于健康組，而血清TSH水平低于健康組，WCST正確數、分類數少于健康組，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后血清PRL、IL-6、T3、T4水平低于治療前，WCST錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數少于治療前，而血清TSH水平高于治療前，WCST正確數、分類數多于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平和WCST各維度結果比較

組別n時間正確數(個)錯誤數(個)持續性錯誤數(個)非持續性錯誤數(個)分類數(個)雙相抑郁組71治療前44.30±9.13a41.35±8.65a28.47±12.39a27.34±8.17a3.28±0.78a治療后53.52±12.67b32.60±5.48b20.41±10.57b19.58±6.00b4.80±1.88b雙相躁狂組79治療前42.49±7.19a43.57±9.90a29.88±13.31a31.80±9.15a2.99±0.53a治療后54.47±12.89b30.74±5.46b21.00±9.30b19.95±5.01b4.95±1.60b健康組50入組時55.36±12.2330.20±5.1219.59±9.2718.33±5.205.00±1.43

2.2雙相抑郁組與雙相躁狂組治療前后HAMD-24、BRMS評分比較 雙相抑郁組治療后的HAMD-24評分為(9.55±3.72)分，低于治療前的(36.92±10.13)分，差異有統計學意義(t=22.543，P<0.001)；雙相躁狂組治療后的BRMS評分為(5.19±2.20)分，低于治療前的(25.72±6.99)分，差異有統計學意義(t=24.901，P<0.001)。

2.3血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平及WCST各維度結果與雙相抑郁組HAMD-24評分及雙相躁狂組BRMS評分的相關性 雙相抑郁組血清PRL、IL-6、TSH水平及WCST錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數與HAMD-24評分呈正相關(P<0.05)，而血清T3、T4水平及WCST正確數、分類數與HAMD-24評分呈負相關(P<0.05)；雙相躁狂組血清PRL、IL-6、T3、T4水平及WCST錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數與BRMS評分呈正相關(P<0.05)，而血清TSH水平及WCST正確數、分類數與BRMS評分呈負相關(P<0.05)。見表2。

表2 血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平及WCST各維度結果與雙相抑郁組HAMD-24評分及雙相躁狂組BRMS評分的相關性

3 討 論

雙相障礙與性腺激素之間關系密切，研究表明雙相障礙患者存在明顯的下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂，伴有多種性激素水平的異常改變[14]。PRL是一種重要的性腺激素，由免疫細胞、垂體前葉嗜酸性細胞等分泌，可反映機體生長發育情況，也可提示某些精神疾病的發生。PRL的分泌不僅受到下丘腦催乳素釋放因子、催乳素抑制因子等激素的調節，還可通過短環路反饋實現自我調節[15]。本研究結果提示，雙相抑郁組與雙相躁狂組治療前血清PRL水平較健康者升高，治療后較治療前明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后雙相抑郁組、雙相躁狂組、健康組PRL水平差異無統計學意義(P>0.05)，可見血清PRL水平變化與雙相障礙患者發病及治療轉歸關系密切，這與DEHELEAN等[16]報道的PRL水平波動與情緒相關，如圍絕經期抑郁、產后抑郁、躁狂患者PRL水平可顯著升高的結論一致。

甲狀腺為人體中最大的內分泌腺體，分泌的主要活性物質包括T3、T4、TSH等[17]。甲狀腺激素在中樞5-羥色胺、兒茶酚胺(腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素)功能發揮中具有重要的作用，而上述神經遞質與人類情感活動關系密切[18]。甲狀腺功能異常在情感性精神障礙發病過程中發揮非常重要的作用，甲狀腺功能亢進可引起躁狂癥狀，如焦慮、驚恐、輕躁狂等，甲狀腺功能減退則可引起抑郁癥狀，如食欲減退、疲勞感、記憶損害、精神運動性遲滯等[19]。本研究結果提示，與健康組比較，雙相抑郁組治療前血清T3、T4水平降低，TSH水平升高，而雙相躁狂組治療前血清T3、T4水平升高，TSH水平下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；與治療前比較，雙相抑郁組治療后血清T3、T4水平升高，TSH水平下降，而雙相躁狂組治療后血清T3、T4水平降低，TSH水平升高，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明T3、T4、TSH水平檢測有助于雙相障礙患者的療效判定?？赡茉驗橄虑鹉X-垂體-甲狀腺軸參與了雙相障礙的發病過程，該軸功能異常導致了甲狀腺激素分泌異常[20]。既往研究中有學者發現，躁狂發作患者血清T3、T4水平明顯偏高，血清TSH水平明顯偏低，而抑郁發作患者血清T3、T4水平顯著低于健康人群，血清TSH水平顯著高于健康人群[21]，這與本研究結果一致，提示在雙相障礙的診斷與治療中應及時關注患者的甲狀腺功能。

IL-6為誘導機體局部或整體炎性反應的重要細胞因子，炎癥發生時外周血中IL-6水平也發生相應改變，其可增強自然殺傷細胞的裂解功能，且在神經細胞再生、免疫應答、造血調節中有重要作用。有研究認為，雙相障礙屬于心理、神經免疫紊亂性疾病，與機體免疫功能激活有密切關聯，機體免疫功能激活后釋放炎癥因子引起與抑郁和躁狂有關的各種神經內分泌、神經生化及行為的改變[22]。還有研究發現，IL-6是雙相障礙的易感因素之一，外周血中IL-6水平變化與雙相障礙發病有關[23]。本研究中，無論是雙相抑郁組還是雙相躁狂組，治療前血清IL-6水平均高于健康組，治療后血清IL-6水平較治療前明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后雙相抑郁組、雙相躁狂組、健康組IL-6水平差異無統計學意義(P>0.05)，推測血清IL-6水平升高可能是雙相抑郁和躁狂的共同發病基礎，血清IL-6水平下降與雙相障礙患者臨床轉歸關系密切。執行功能主要是指認知的靈活性、反應能力以及解決問題、工作記憶、控制行為等方面的能力，個人若不具備良好的執行功能，則會缺乏解決問題所需的控制和推理能力，而依賴暴力或攻擊來解決問題[24]。以往研究提示，雙相障礙躁狂癥發作患者的執行功能下降，導致其抽象概括和分類轉換能力降低，進而影響其做出準確的分類和選擇，使分類數和正確數減少[25]。本研究顯示，雙相抑郁組和雙相躁狂組WCST錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數多于健康組，WCST正確數、分類數少于健康組，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明雙相障礙患者存在明顯的執行功能障礙；雙相抑郁組和雙相躁狂組治療后WCST錯誤數、持續性錯誤數、非持續性錯誤數較治療前減少，WCST正確數、分類數較治療前增加，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后雙相抑郁組、雙相躁狂組、健康組WCST各維度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，表明雙相障礙患者治療后的執行功能障礙得到很大程度的改善，評估患者執行功能有助于療效監測。

本研究進一步分析了血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平及WCST各維度結果與雙相抑郁組HAMD-24評分及雙相躁狂組BRMS評分的相關性，結果顯示，血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平和WCST各維度的變化與雙相障礙患者的抑郁、躁狂程度均有一定的相關性，提示檢測血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平和評估WCST各維度的變化有望成為雙相障礙患者癥狀改善與否的輔助評估手段，彌補了采用HAMD-24及BRMS評分評價雙相障礙患者臨床癥狀和療效的不足及缺陷，如主觀性較強、精確性不高等。分析本研究各個指標之間的聯系可知，雙相障礙患者存在明顯的下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂，機體處于炎癥狀態，患者常伴有甲狀腺激素、性激素及炎癥因子水平的異常改變，進而導致患者出現明顯的執行功能障礙，行為異常改變。臨床醫生可在雙相障礙患者治療前后進行血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平檢測及WCST各維度評估，以評估患者病情、療效和預后。

綜上所述，雙相障礙患者存在血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平及執行功能異常，這些異常與患者抑郁、躁狂程度有一定的相關性，檢測雙相障礙患者血清PRL、IL-6、T3、T4、TSH水平，評估執行功能，有助于評估患者的病情和治療效果。