血管生成擬態(tài)與結(jié)直腸癌不良預(yù)后相關(guān)性的meta 分析

王一同 蔣璐劍 李彬彬 左明煥 周 琴

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100069；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078

近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈日益上升趨勢。2020 年最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例已超過180 萬，在全部惡性腫瘤中，發(fā)病率及死亡率分別排名第三、第五[1]。盡管手術(shù)、放化療、靶向治療已很大程度上延緩了結(jié)直腸癌的進展，但其早期癥狀隱匿，早期診斷率及手術(shù)根治性切除率較低，我國結(jié)直腸癌術(shù)后5 年生存率遠低于歐美國家[2]。腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級等通常用于評估腫瘤預(yù)后情況[3]，但以上指標(biāo)仍無法全面概括腫瘤細胞的生物學(xué)特性。因此，尋求新的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，對更好地認識腫瘤細胞的惡性程度并開發(fā)更為有效的治療方法有重要臨床意義。腫瘤血管新生是促使腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，是腫瘤惡性生物學(xué)行為的重要體現(xiàn)[4]。血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM）是近年來發(fā)現(xiàn)的無內(nèi)皮細胞參與的血管新生形式。腫瘤細胞通過自身形態(tài)改變，與細胞外基質(zhì)部分相互作用，形成可以運輸血液的管道系統(tǒng)，并與宿主血管相連，重塑腫瘤微循環(huán)[5-6]。VM 形成是導(dǎo)致以血管內(nèi)皮細胞為靶點的抗腫瘤血管生成治療失敗的重要機制之一。多項研究已發(fā)現(xiàn)，VM 的存在與黑色素瘤[7-9]、卵巢癌[10-11]、肝癌[12-13]、胃癌[14]及乳腺癌[15]的不良預(yù)后相關(guān)，而對于結(jié)直腸癌，VM 的預(yù)后價值仍不確定。因此，本研究進行meta 分析，以探討VM 陽性與結(jié)直腸癌不良預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Evidence、CBM、CNKI、VIP 及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年4 月。中文檢索關(guān)鍵詞為“結(jié)腸癌”“直腸癌”“結(jié)直腸癌”“血管生成擬態(tài)”。英文檢索關(guān)鍵詞組合為：（“Vasculogenic mimicry”O(jiān)R“Vascular mimicry”O(jiān)R“VM”O(jiān)R“Tumor cell-lined vessels”）AND（“Colon cancer”O(jiān)R“Rectal cancer”O(jiān)R“Colorectal cancer”）AND（“Prognosis”O(jiān)R“Prognostic”）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為隊列研究；②研究對象為經(jīng)臨床診斷或病理學(xué)診斷為結(jié)直腸癌的患者；③研究涉及VM 與總生存期（over survival，OS）或無病生存期（disease free survival，DFS）之間的關(guān)系；④文獻中提供VM 陽性與結(jié)直腸癌不良預(yù)后的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）或相對危險度（relative risk，RR）及95%CI，或提供的原始數(shù)據(jù)可以計算出上述指標(biāo)。如有重復(fù)的文獻，選擇最完整的文章納入；如有相同隊列不同時間點上的研究，選擇最新研究納入。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、個案報道、理論探討類文獻；②研究對象為動物或細胞的基礎(chǔ)實驗文獻；③重復(fù)發(fā)表或無法獲得全文的文獻；④未報告預(yù)后結(jié)局等統(tǒng)計數(shù)據(jù)不完整的文獻；⑤研究質(zhì)量差的文獻。

1.3 資料篩選與質(zhì)量評價

由2 位研究者獨立閱讀文獻題目和摘要，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行詳細全文閱讀，并提取如下信息：第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、VM 陽性率、VM 陽性檢測方法、腫瘤類型、預(yù)后指標(biāo)、HR 及95%CI。當(dāng)HR 及95%CI 無法直接從文獻中獲取時，使用Tierney等[16]的方法計算。

采用NOS 量表對納入研究進行質(zhì)量評價[17]，滿分為9 分，當(dāng)評分≥5 分時定義為高質(zhì)量文獻。當(dāng)2 名研究者的意見不一致時，則通過討論并咨詢第三方評議員討論決定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 14.0 軟件進行meta 分析和亞組分析。采用I2值和P 值評價異質(zhì)性。若P ≥0.5，I2≤50%，說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P ＜0.5，I2＞50%，說明異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。合并HR及95%CI 用于評估VM 陽性的預(yù)后價值。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得文獻241 篇，排除重復(fù)文獻49 篇，閱讀文獻題目及摘要，排除不相關(guān)文獻170 篇，22 篇文獻進行全文閱覽，最終納入5 篇[18-22]文獻進行meta分析。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻納入流程圖

2.2 納入研究基本特征及質(zhì)量評價

納入5 項研究[18-22]，發(fā)表時間為2013—2019 年，在中國進行，均為高質(zhì)量文獻，共納入769 例患者，VM 陽性患者203 例。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 meta 分析結(jié)果

納入的5 項研究[18-22]均采用OS 作為預(yù)后判斷指標(biāo)。I2=0，P=0.096，提示無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示VM 陽性與OS 存在顯著相關(guān)（HR=2.433，95%CI：1.844～3.023，P ＜0.001）。見圖2。

圖2 血管生成擬態(tài)陽性與總生存期相關(guān)性的meta 分析

2.4 亞組分析

亞組分析結(jié)果顯示，樣本量大小、OS 提取方法及組間可比性均不是異質(zhì)性來源（I2＜50%，P ＞0.1），各項研究間不存在異質(zhì)性，可合并分析。見表2。

表2 亞組分析結(jié)果

3 討論

腫瘤術(shù)后病理特征能準(zhǔn)確體現(xiàn)其惡性程度，據(jù)此可初步判斷患者的預(yù)后情況，并影響后續(xù)治療方案，因此充分發(fā)掘有明確預(yù)后價值的病理特征或靶點，對腫瘤的根治性治療、防止術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有重大臨床意義。腫瘤血管新生為快速生長的腫瘤組織提供營養(yǎng)，促進腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[23-25]。傳統(tǒng)觀點認為血管新生都是由血管內(nèi)皮細胞參與的，而近年來國內(nèi)外學(xué)者先后在細胞、動物、人體層面證實了結(jié)直腸癌中存在VM[18,26-27]。Yang 等[28]匯總了36 項包括3609 例患者的研究，評估了VM 的發(fā)生與腫瘤患者總生存期之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)VM 與腫瘤分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠處轉(zhuǎn)移及TNM 分期密切相關(guān)，VM 陽性對總生存期預(yù)測價值是顯著的（HR=2.16，95%CI：1.98～2.38，P ＜0.001），但該研究并未進行具體的亞組分析觀察VM 與結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)性。

本研究對5 項[18-22]觀察VM 陽性與結(jié)直腸癌OS相關(guān)性的隊列研究進行了meta 分析，發(fā)現(xiàn)約26.4%的患者存在VM，VM 陽性與結(jié)直腸癌的不良預(yù)后密切相關(guān)，按照樣本量大小、OS 提取方法、組間可比性校正進行的亞組分析中也顯示相同的結(jié)果。VM 的存在改善了腫瘤局部的血液灌注，糾正缺氧微環(huán)境，且傳統(tǒng)抗血管生成的藥物（貝伐單抗、索拉非尼等）對其無效[29-30]，使腫瘤細胞具備高侵襲性，因此對預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

本研究也存在一定的局限性。首先，符合標(biāo)準(zhǔn)進入meta 分析的文獻數(shù)量及研究樣本量較少，多種統(tǒng)計方法的檢驗效能可能會受到影響。其次，最終納入的文獻均在中國進行，樣本代表性一般，需更大的樣本量和不同種族背景的患者，以獲得更可靠的結(jié)果。最后，在多項研究中OS 無法直接獲取，需從Kaplan-Meier 生存曲線計算HR 及95%CI 的估計值，很可能會影響結(jié)果的可靠性。

綜上所述，VM 陽性與結(jié)直腸癌的不良預(yù)后有相關(guān)性，在抗腫瘤血管生成治療中加用VM 抑制劑，可能為未來控制結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移提供了新的思路與方法。