一種結構新穎的中氮茚衍生物的合成新方法

葉青青

(滁州城市職業學院 醫學系，安徽 滁州 239000)

引言

中氮茚是一類非常重要的含氮雜環骨架，廣泛存在于天然產物和活性藥物分子中[1-2]。許多中氮茚衍生物具有重要的生物或藥物活性，如抗炎性[3]、抗癌活性[4]、抗菌及抗氧化性[5]、抗腫瘤活性等[6]。近年來，一些中氮茚衍生物由于在可見光區域具有長波長吸收性能和高的熒光量子產率被發現在分子探針領域具有廣泛應用[7]。因此，發展條件溫和、步驟經濟性和操作簡單的構建中氮茚骨架的方法引起了有機化學家和藥物化學家的研究興趣。

傳統方法中，構建中氮茚骨架有兩種途徑：(1)利用吡啶衍生物構建吡咯環，有N-亞甲基吡啶葉立德與缺電子烯烴或炔烴的1,3-偶極環加成反應[8-12]，金屬催化吡啶衍生物的分子內環異構化反應等[13-15]；(2)利用吡咯衍生物構建吡啶環[16-18]。目前，使用1,3-偶極環加成反應是構建中氮茚骨架最重要的方法。但是這些方法往往受底物多樣性、需要使用金屬催化劑等實驗條件的限制。多組分反應具有步驟和原子經濟性，可通過一步反應構建多個化學鍵而成為復雜活性雜環化合物合成的一種有效途徑[19-21]。本文以價廉易得的吡啶作為堿和反應底物，基于其與溴代苯乙酮和疊氮基肉桂酸酯類化合物的三組分串聯反應，實現一種結構新穎的1,2,3-三取代中氮茚衍生物的高效合成，設計合成路線如圖1所示。

圖1 1,2,3-三取代中氮茚衍生物的設計合成

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀(BRUKER-AV-300型，CDCl3為溶劑，TMS為內標)；顯微熔點測定儀(X-4型，北京泰克儀器有限公司，溫度計未經校正)。

實驗所用試劑和溶劑均為市售化學純或分析純(可直接使用)。

1.2 1,2,3-三取代中氮茚類化合物3a～3k的合成

取易干燥的Schlenk管，向其中加入疊氮肉桂酸酯(0.5mmol)，溴代苯乙酮(1.0mmol)，吡啶(0.75mmol)和二甲亞砜(DMSO,3mL)，在攪拌下將反應管放入預先加熱至100℃的油浴中反應3小時，TLC跟蹤反應，反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，加入10mL水，并用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有機相，無水Na2SO4干燥2～3小時，過濾后溶液真空濃縮，剩余物通過硅膠柱層析[洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=8/1至3/1(v/v)]進行分離，可以得到目標化合物1,2,3-三取代中氮茚衍生物3a～3k。

1,3-二苯甲?；械?2-甲酸甲酯(3a):黃色固體,產率71%;m.p.132～133℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.63(d,J=7.1Hz,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),7.72(d,J=7.4Hz,3H),7.58～7.49(m,3H),7.42～7.40(m,5H),7.16(t,J=7.0Hz,1H),2.82(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.1,187.1,164.5,151.1,140.2,140.0,138.0,132.1,132.0,128.5,128.2,127.7,127.6,119.9,116.3,51.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C24H18NO4{[M+H]+} 384.1236,found 384.1240。

1,3-二苯甲酰基中氮茚-2-甲酸乙酯(3b)：黃色固體,產率78%;m.p.129～130℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.55(d,J=6.3Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),7.70(d,J=6.5Hz,3H),7.48～7.39(m,8H),7.12(t,J=4.8Hz,1H),3.12(q,J=6.9Hz,2H),0.73(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.1,187.1,164.1,151.0,140.2,140.0,138.0,133.6,132.1,130.1,129.1,128.6,128.4,128.2,127.6,127.4,119.8,116.2,61.4,13.1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C25H20NO4{[M+H]+} 398.1392,found 398.1395。

1,3-二苯甲?；械?2-甲酸正丙酯(3c)黃色固體,產率79%;m.p.123～124℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.56(d,J=7.1Hz,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,3H),7.52～7.44(m,3H),7.41～7.35(m,5H),7.11(t,J=7.0Hz,1H),2.95(t,J=6.7Hz,2H),1.19～1.08(m,2H),0.69(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.1,187.1,164.2,140.1,140.0,138.0,132.1,130.2,128.7,128.2,127.6,127.5,121.0,119.8,116.2,113.3,67.1,21.0,10.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H22NO4{[M+H]+} 412.1549,found 412.1546。

1,3-二苯甲酰基中氮茚-2-甲酸異丙酯(3d)：黃色固體,產率72%;m.p.130～131℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.40(d,J=6.9Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.76(d,J=7.1Hz,3H),7.58～7.30(m,8H),7.04(t,J=6.6Hz,1H),4.13～4.05(m,1H),0.63(d,J=6.0Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.0,187.2,163.7,140.1,139.7,132.4,130.1,129.1,129.0,128.4,127.3,126.9,119.6,115.9,70.1,20.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H22NO4{[M+H]+} 412.1549,found 412.1548。

1,3-二苯甲?；械?2-甲酸正丁酯(3e)：黃色固體,產率61%;m.p.135～136℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.55(d,J=6.7Hz,1H),8,18～8.10(m,2H),7.70(d,J=6.9Hz,3H),7.50～7.48(m,3H),7.40～7.38(m,4H),7.10(t,J=6.4Hz,1H),3.01(d,J=6.3Hz,2H),1.10～0.98(m,4H),0.78(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.2,187.2,164.3,140.1,139.9,138.0,133.6,132.2,132.1,130.1,128.7,128.5,128.3,128.2,127.6,119.8,116.3,65.5,29.7,19.0,13.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C27H24NO4{[M+H]+} 426.1705,found 426.1706。

1,3-二苯甲?；械?2-甲酸苯甲酯(3f)：黃色固體,產率54%;m.p.122～123℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.55(d,J=6.8Hz,1H),8.19(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=6.7Hz,3H),7.51～7.41(m,4H),7.35～7.26(m,7H),7.11(t,J=6.5Hz,1H),6.97(s,2H),4.00(s,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：191.1,187.1,164.0,140.1,139.9,138.0,134.3,133.6,132.2,132.1,130.1,128.7,128.4,128.3,128.2,127.6,119.8,116.3,67.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C30H22NO4{[M+H]+} 460.1549,found 460.1544。

1,3-二(4-甲基苯甲?；?中氮茚-2-甲酸甲酯(3g)：黃色固體,產率75%;m.p.128～129℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.53(d,J=7.0Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),7.64～7.61(m,4H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.25～7.21(m,4H),7.11(t,J=6.9Hz,1H),2.89(s,3H),2.41(s,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.8,186.9,164.6,142.9,142.7,137.7,137.5,137.3,128.9,128.8,128.7,127.6,127.1,119.8,116.0,51.7,21.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H22NO4{[M+H]+} 412.1549,found 412.1553。

1,3-二(4-甲基苯甲?；?中氮茚-2-甲酸乙酯(3h)：黃色固體,產率71%;m.p.120～121℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.46(d,J=7.0Hz,1H),8.09～7.98(m,1H),7.85～7.78(m,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.37～7.18(m,7H),7.05(t,J=6.6Hz,1H),3.21(q,J=6.9Hz,2H),2.36(s,3H),0.75(t,6.9Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.9,186.9,164.3,150.9,143.0,142.8,137.7,137.6,137.3,130.1,129.1,128.9,127.5,127.0,119.7,115.9,61.4,21.6,13.2;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C27H24NO4{[M+H]+} 426.1705,found 426.1702。

1,3-二(4-甲基苯甲?；?中氮茚-2-甲酸正丙酯(3i)：黃色固體,產率74%;m.p.127～128℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.47(d,J=6.5Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=7.0Hz,4H),7.35(t,J=7.0Hz,1H),7.26～7.19(m,4H),7.05(t,J=6.4Hz,1H),3.06(t,J=6.0Hz,2H),2.37(s,6H),1.19～1.12(m,2H),0.69(t,J=6.7Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.8,186.9,164.4,142.9,142.8,137.7,137.5,137.3,128.9,127.5,126.9,119.8,115.9,67.1,21.5,21.0,10.4;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C28H26NO4{[M+H]+} 440.1862,found 440.1865。

1,3-二(4-甲基苯甲?；?中氮茚-2-甲酸異丙酯(3j)：黃色固體,產率64%;m.p.125～126℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.32(d,J=6.9Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.67(d,J=7.1Hz,3H),7.30～7.19(m,6H),7.00(t,J=6.5Hz,1H),4.22～4.13(m,1H),2.37(s,6H),0.67(d,J=6.1Hz,6H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.8,187.0,163.8,143.3,142.2,137.4,137.2,137.1,130.2,129.3,129.2,129.1,129.0,127.2,126.4,119.5,115.6,69.9,21.6,20.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C28H26NO4{[M+H]+} 440.1862,found 440.1867。

1,3-二(4-甲基苯甲?；?中氮茚-2-甲酸正丁酯(3k)：黃色固體,產率68%;m.p.123～124℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.46(d,J=6.7Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,4H),7.35(t,J=7.3Hz,1H),7.26～7.17(m,4H),7.05(t,J=6.4Hz,1H),3.10(t,J=6.9Hz,2H),2.36(s,6H),1.10～1.08(m,4H),0.78(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ：190.9,186.9,164.4,142.9,142.8,137.7,135.5,137.3,130.2,129.8,129.1,128.9,127.5,127.0,119.8,115.9,65.4,29.7,21.6,19.0,13.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C29H28NO4{[M+H]+} 454.2018,found 454.2013。

2 結果與討論

首先，以疊氮基肉桂酸乙酯(1b,1 equiv.)，溴代苯乙酮(2a，2 equiv.)和吡啶(1 equiv.)為模板底物對實驗條件進行了優化，具體結果見表1。首先，在二甲亞砜為溶劑，100℃下反應3小時，僅能以54%的收率獲得目標產物(表1，序號1)。隨后在反應體系中增加吡啶的用量至1.2倍當量時，產率升高至65%(表1，序號2)，繼續增加吡啶的用量至1.5倍當量時，產率達到最高78%(表1，序號3)。由此表明，吡啶在反應體系中不僅作為反應物參與反應，也作為堿促進反應的進行。然后，考察了其他堿對該反應的影響，使用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)等有機堿時，反應產率均較低(表1，序號5～7)。

表1 三組分串聯反應合成1,2,3-三取代中氮茚化合物反應條件的優化

使用NaHCO3和Na2CO3作堿時，反應很難進行，僅能檢測到痕量的產物生成(表1，序號8和9)。進一步地研究發現，該反應僅能在二甲亞砜溶劑中較好的進行，在其他溶劑中，如甲苯(toluene),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),1,4-二氧六環(1,4-dioxane),乙醇和1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)，該反應很難進行(表1，序號10～14)。最后，在對反應溫度和反應時間的優化中發現，該反應在100℃下反應3小時為最好(表1，序號15～21)，產率達到最高78%。

隨后在最優化實驗條件下，對底物的普適性進行了探究，具體見圖2。分析目標產物結構發現，在反應過程中疊氮基肉桂酸酯中苯環并未進入產物結構中，因此，重點考察了疊氮基肉桂酸酯中酯基對該反應的影響。實驗結果表明，各種烷基疊氮基肉桂酸酯類化合物均能很好的發生反應(如—Me,—Et,—nPr,—iPr,—nBu)，并以61%～79%的產率得到目標產物3a～3e，即使使用具有較大位阻的疊氮基肉桂酸異丙酯作為底物，也能以72%的產率獲得目標產物。使用疊氮基肉桂酸苯甲酯作為底物時，由于芐基位阻的影響，僅能以54%的產率獲得目標產物3f。隨后使用對甲基溴代苯乙酮作為底物，在標準實驗條件下也能以64%～76%的產率得到相應的1,2,3-三取代中氮茚衍生物3g～3k。進一步考察了吡啶上取代基的影響，遺憾的是，無論吡啶4-位上連有給電子的甲基或吸電子的氯基團時，該反應均不能發生。

圖2 底物拓展

根據底物結構、反應結果及已有文獻報道[22-24]，對該反應提出了一種可能的反應機理(圖3)。首先，溴代苯乙酮2a與吡啶反應生成中間體A，同時，疊氮基肉桂酸乙酯1b在熱驅動下釋放氮氣得到中間體B，繼而發生中間體A對中間體B的親核加成/開環反應得到中間體C。接著，中間體C發生消除反應得到中間體D。中間體A在堿作用下生成中間體E，并與中間體D發生1,3-偶極環加成反應得到中間體F，隨后中間體F在吡啶的作用下脫去質子得到中間體G，中間體G進一步發生分子內消除反應(利用GC-MS在反應體系中捕捉到芐胺的存在)得到中間體H，最后中間體H發生氧化芳構化反應生成最終產物3b。

圖3 可能的反應機理

3 結論

發展了一種有機堿促進下，吡啶與疊氮基肉桂酸酯和溴代苯乙酮的三組分串聯反應合成1,2,3-三取代中氮茚衍生物的新方法。反應過程中吡啶首先與溴代苯乙酮反應生成硫葉立德作為親核試劑和1,3-偶極子前體，隨后經1,3-偶極環加成反應/消除/芳構化歷程得到中氮茚雜環骨架。該方法底物價廉易得，適用范圍廣，實驗操作簡單，為1,2,3-三取代中氮茚衍生物的合成提供了一種新策略。