血徵癥湯加減聯合西藥對晚期胃癌患者血清CEA、CA199 的影響

馮天明，王爾全，吳大平

天長市中醫院，安徽 天長 239300

晚期胃癌患者多已發生遠處轉移，臨床一般應用放療、化療或使用靶向藥物等方案對腫瘤細胞的生長增殖加以限制［1-2］，但人體內正常細胞同樣會受到藥物影響，導致部分患者對化療方案難以耐受。如何在西醫常規治療的基礎上進一步提高患者耐受度，鞏固療效，盡可能延長患者的生存時間、提升生命質量，是目前臨床醫學針對晚期胃癌的重要研究方向。中醫學認為，胃癌發生的內因是氣血虧虛，外因是毒邪侵襲，最終導致患者體內癌毒阻滯、痰濕凝結、氣血失調［3-5］，而瘀血和氣虛貫穿始終。基于此，本研究應用血癥湯加減聯合化療治療晚期胃癌，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018 年5 月至2020 年5 月在天長市中醫院就診的82 例晚期胃癌患者，按隨機數表法分為觀察組和對照組，每組41例。觀察組中男23例，女18例；年齡35～67歲，平均（52.29±4.71）歲；病程5～20 個月，平均（12.48±2.67）個月；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期16 例；分化程度：低分化9 例，中分化17 例，高分化15 例。對照組中男21 例，女20 例；年齡34～69 歲，平均（53.84±4.91）歲；病程4～22 個月，平均（13.13±2.89）個月；TNM 分期：Ⅲ期27 例，Ⅳ期14 例；分化程度：低分化10 例，中分化19 例，高分化12 例。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合晚期胃癌診斷標準［6］且屬氣虛血瘀證［7］者；2）近期未接受其他化療方案治療者；3）預計生存期超過3 個月，能配合治療者；4）倫理委員會批準且簽署知情同意書者。

1.3 排除標準排除：1）合并其他類型惡性腫瘤者；2）心、肺、腎、肝嚴重損傷者；3）合并嚴重心腦血管疾病者；4）妊娠或哺乳期婦女；5）對受試藥物過敏者；6）凝血功能障礙及免疫功能異常者；7）嚴重營養不良或合并其他慢性消耗性疾病者。

1.4 治療方案兩組予常規治療，根據患者基礎營養狀況給予營養支持、補液調節，化療前給予患者恩丹西酮、氯丙嗪等藥物止嘔，對癥處理患者因化療出現的各類不適。對照組給予卡培他濱聯合奧沙利鉑方案化療，化療第1 天以130 mg/m2的劑量標準經靜脈滴注奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20064297），每日1 次；化療第1～14 天以1000 mg/m2的劑量標準予患者口服卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，），每日2 次，分早晚服用，每21 天為1個治療周期，連續治療4個周期，給藥期間嚴格監測患者生命體征。觀察組在化療周期內同時服用血癥湯。藥物組成：莪術、白花、蛇舌草、菝葜各15 g，當歸、赤芍、三棱各10 g，桂枝、乳香、沒藥各5 g。隨癥加減：腹部脹滿則加枳實、佛手、木香各10 g；反酸噯氣、惡心干嘔則加刀豆殼、煅瓦楞子、烏賊骨各10 g、陳皮5 g；食欲不振則加雞內金、北沙參各10 g。每日1劑，分早晚服用。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效［8］完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤病灶體積減小50% 及以上；穩定（SD）：腫瘤病灶體積減小50% 以下或體積增大幅度在25% 及以下；進展（PD）：腫瘤病灶體積增大25%以上，或出現新增病灶。

1.5.2 證候評分［7-9］應用中醫證候積分量表對兩組治療前后腹痛腹脹、食欲不振、倦怠乏力、惡心嘔吐、面色等進行評分，無癥狀計為0 分，輕、中、重度表現分別計為1、2、3分。

1.5.3 血清指標1）腫瘤標志物：采用酶聯免疫法測定血清癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）水平。2）免疫功能：應用Aquios CL流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。3）凝血因子：測定治療前后血漿中纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平。

1.5.4 毒副反應記錄兩組治療期間發生的Ⅲ～Ⅳ級毒副反應。

1.6 統計學方法使用統計學軟件SPSS 22.0處理數據，計量資料以±s 表示，采用t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組完全緩解4 例，部分緩解20 例，穩定14 例，進展3 例，疾病控制率92.68%（38/41），客觀緩解率58.54%（24/41）。對照組完全緩解2 例，部分緩解13 例，穩定16 例，進展10例，疾病控制率75.61%（31/41），客觀緩解率36.58%（15/41）。兩組疾病控制率及客觀緩解率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 證候評分證候評分治療后兩組均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組降低較對照組顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后證候評分比較（±s） 分

表1 兩組治療前后證候評分比較（±s） 分

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數41 41時間治療前治療后治療前治療后腹痛腹脹2.28±0.64 1.05±0.57ab 2.22±0.70 1.40±0.46a食欲不振2.15±0.56 1.16±0.38ab 2.31±0.49 1.64±0.36a倦怠乏力1.82±0.59 1.09±0.33ab 1.89±0.62 1.43±0.25a惡心嘔吐1.66±0.48 0.85±0.41ab 1.75±0.50 1.11±0.34a面色1.51±0.38 0.64±0.27ab 1.58±0.42 0.97±0.36a

2.3 毒副反應觀察組骨髓抑制1例，貧血1例，惡心嘔吐1 例，神經毒性1 例，肝腎損傷0 例，毒副反應總發生率9.76%（4/41）；對照組骨髓抑制3例，貧血2 例，惡心嘔吐3 例，神經毒性2 例，肝腎損傷1例，毒副反應總發生率26.83%（11/41），觀察組Ⅲ～Ⅳ級毒副反應發生率低于對照組（P＜0.05）。

2.4 腫瘤標志物CEA、CA199 水平治療后兩組均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組降低較對照組明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后CEA、CA199水平比較（±s）

表2 兩組治療前后CEA、CA199水平比較（±s）

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數41 41時間治療前治療后治療前治療后CEA（ng/mL）22.26±7.86 12.56±5.51ab 20.37±7.68 16.08±5.67a CA199（U/mL）55.30±15.09 28.73±9.39ab 56.27±14.54 34.94±9.21a

2.5 凝血因子治療后FIB、D-D水平觀察組均較治療前降低（P＜0.05），對照組無明顯變化（P＞0.05）；治療后觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后凝血因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血因子水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，a表示P＜0.05，C表示P＞0.05；與對照組治療后比較，b表示P＜0.05

組別觀察組對照組例數41 41時間治療前治療后治療前治療后FIB（g/L）4.16±1.35 3.29±0.87ab 4.04±1.26 3.96±0.97c D-D（mg/L）2.23±1.39 1.44±0.78ab 2.47±1.25 2.34±1.17c

2.6 免疫功能指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平治療后兩組均較治療前升高，CD8+兩組均較治療前降低；治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05），CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能指標比較（±s） %

表4 兩組治療前后免疫功能指標比較（±s） %

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數41 41時間治療前治療后治療前治療后CD4+28.28±6.42 38.33±5.58ab 28.75±6.16 34.09±5.06a CD8+32.27±5.22 25.82±4.18ab 33.73±5.99 28.49±4.03a CD4+/CD8+0.89±0.29 1.51±0.23ab 0.85±0.25 1.20±0.21a

3 討論

晚期胃癌患者的中位生存期僅為9～12 個月［10］，由于病灶轉移面積較廣，病情進展速度較快，多數患者存在營養狀況低下、機體免疫功能嚴重紊亂等問題，導致身形病態消瘦，且更容易感到疲乏無力，生存狀況不容樂觀。本研究應用的化療藥物為卡培他濱聯合奧沙利鉑，卡培他濱在晚期胃癌的維持治療中療效突出，經口服吸收進入人體后可轉化為5-氟尿嘧啶，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成，干擾腫瘤細胞的DNA 復制進程，促進細胞死亡，對患者腸黏膜屏障功能影響較小［11］。作為胃癌患者接受根治術后的輔助治療方案［12］，奧沙利鉑常與卡培他濱聯合使用對于發生遠處轉移的復發性胃癌也有較好的治療效果，但化療藥物作用的同時也會帶來骨髓抑制、腸胃不適等毒副反應，嚴重影響化療進程。

中醫學認為，胃癌的發生與患者自身正氣虧虛相關，氣虛則體弱，難以抵御外邪侵入，導致臟腑功能紊亂、氣血瘀滯，毒邪久郁而不疏，屬氣滯血瘀之證。從中醫學角度分析，化療藥物的毒性會使人體正氣受損［13］，不利于患者各項身體機能恢復。可使用血癥湯達到理氣補虛、疏通血瘀的治療目的。

血癥湯中包括莪術、白花蛇舌草、菝葜、當歸、赤芍、三棱、桂枝、乳香、沒藥共九類藥物，其中莪術、白花蛇舌草、菝葜主治脘腹脹痛、血毒積滯，為君藥；當歸、赤芍、三棱具有活血散瘀、消積止痛之功效；桂枝、乳香、沒藥可溫通經脈、消腫生肌。藥理學研究表明［14］，三棱與莪術配伍可多靶點、多成分、多途徑作用于胃癌組織，造成腫瘤細胞DNA 損傷，誘導細胞凋亡；菝葜內含甾體皂苷類、黃酮類等多項活性成分，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多項作用機制，可調節人體免疫功能［15］。血癥湯加減結合患者次癥表現微調湯方，可進一步緩解患者不適，相較單一血癥湯療效更佳。本研究結果顯示，經過血癥湯加減聯合化療治療后，觀察組疾病控制率及客觀緩解率均高于對照組，中醫癥候積分顯著低于對照組，說明胃癌發展得到了更為有效的控制。血癥湯加減作為中醫療法，其作用方向具有全面性、多樣化的優勢，可在化療作用基礎上滿足不同患者的治療需求，經過治療后患者恢復情況更為理想。

CEA、CA199 均為晚期胃癌診療過程中的重要腫瘤標志物，胃癌組織在生長增殖的過程中大量合成CEA、CA199，導致其血清含量顯著上升［16］，腫瘤細胞會在化療藥物作用下發生大面積死亡。因此測定CEA、CA199 水平可檢測藥物的抗腫瘤效果。本研究結果顯示，經過血癥湯加減聯合化療治療后，觀察組CEA、CA199 水平均低于對照組，同時對比兩組T 淋巴細胞亞群因子可以發現，觀察組CD4+/CD8+更高，說明患者免疫功能恢復情況優于對照組，此結果與焦軍全［17］研究一致。血癥湯加減兼顧補氣與活血，可在抗腫瘤的同時調節機體免疫功能，標本同治，有利于改善患者免疫微環境，而免疫功能的恢復亦可加強機體抵御腫瘤細胞的能力，使化療藥物的藥效得到更好地發揮。

胃癌患者凝血狀態與預后相關。楊漢等［18］研究發現高凝血狀態可促進腫瘤組織發生遠處轉移，不利于病情控制，合并血瘀證的晚期惡性腫瘤患者體內FIB、D-D 水平呈現異常升高。本研究通過測定凝血相關指標發現，經過血癥湯加減聯合化療治療后，觀察組FIB、D-D 水平下降幅度明顯。此結果說明患者血凝狀態得到顯著改善，原因可能是血癥湯具有營血效用，莪術抗血栓靶點多達20 個，可干預凝血信號傳輸、血小板激活等多條通路，活血效果已經藥理學研究確認［19］。陳二林等［20］研究表明當歸抗血小板聚集作用評價較高，在化療治療基礎上應用血癥湯加減有利于降低患者的高凝血風險，對患者預后有積極影響。本研究用藥期間觀察組Ⅲ～Ⅳ級毒副反應發生率較對照組更低，表明血癥湯加減可在一定程度上限制化療對患者機體的毒害作用，有利于增強患者體質，提升生存質量。

綜上所述，血癥湯加減聯合西藥治療晚期胃癌近期療效更佳，抗腫瘤效果顯著，同時可調節患者體內免疫功能，改善凝血狀態，不良反應少。