自擬祛濕化痰解郁湯改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗及糖脂代謝的療效※

鄒耀武

(山東省菏澤市中醫醫院,山東 菏澤 274000)

近年來,隨著人們飲食和生活方式的改變,我國肥胖人口比例急劇上升,非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發生率也逐年升高。NAFLD是一組可逆的良性病變,通過有效干預,可預防病情惡化。NAFLD是2型糖尿病(T2DM)常見并發癥之一,且兩癥互為因果,使病情難以控制,影響預后。研究發現,胰島素抵抗(IR)及糖脂代謝障礙在T2DM合并NAFLD的發病機制中起關鍵作用。T2DM合并NAFLD患者的IR更顯著,糖脂代謝控制難度更大,糖尿病相關并發癥及心腦血管系統疾病發生的風險性也隨之升高[1]。目前臨床尚無根治T2DM、NAFLD的療法,但有學者認為,積極控制IR及糖脂代謝紊亂,對改善糖尿病病情、逆轉NAFLD病情、阻斷慢性肝病進展有重要的意義[2]。中醫在對T2DM合并NAFLD實施整體辨證治療方面積累了大量的臨床經驗,并取得了一定的治療效果。中醫認為,肝氣郁結、肝失疏泄是該病發生的基礎,脾失健運、痰濕內生是該病的核心環節,由此可見,肝郁脾虛是其核心病機,瘀血、痰濁是其病理產物,因此臨床治療應以疏肝健脾、化痰散瘀為法。自擬祛濕化痰解郁湯具有化濕豁痰、活血化瘀、清熱涼血之效,本研究探究該方治療T2DM合并NAFLD肝郁脾虛證的臨床療效,并評估該方對患者IR及糖脂代謝水平的改善情況,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2018年8月至2019年7月在菏澤市中醫醫院內分泌科治療的T2DM合并NAFLD患者112例,依據隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組56例。對照組男31例,女25例;年齡40～79歲,平均(55.35±2.92)歲;病程2～9年,平均(4.31±1.78)年;體質量指數(BmI)24～31kg/m2,平均(29.35±1.57)kg/m2;脂肪肝分度Ⅰ級13例,Ⅱ級23例,Ⅲ級20例。觀察組男33例,女23例;年齡42～75歲,平均(58.26±2.78)歲;病程3～10年,平均(4.51±1.93)年;BmI23～30kg/m2,平均(28.82±1.25)kg/m2;脂肪肝分度Ⅰ級17例,Ⅱ級21例,Ⅲ級18例。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。本研究符合?赫爾辛基宣言?相關倫理要求。

1.2 診斷標準 ①西醫診斷標準:T2DM的診斷參照?實用糖尿病學?中的相關診斷標準[3],且經血糖檢測確診;NAFLD診斷參照?西奈山肝病診療指南?中相關診斷標準[4],且肝臟影像學檢查結果與彌漫性脂肪肝的診斷標準相符。②中醫辨證標準:參照?中醫病證診斷療效標準?中肝郁脾虛證的相關標準,癥見脅肋脹痛,便溏,肝區隱痛,食欲下降,情志失暢,乏力與噯氣,舌胖或淡,舌下見瘀斑,苔膩或薄白,脈沉細或弦細[5]。

1.3 納入標準 符合上述中西醫診斷標準;年齡40～79歲;多合并代謝綜合征、營養過剩與肥胖等;無酗酒史,或飲酒折合酒精含量男性在140g/周以下、女性在70g/周以下;肝生物化學檢查基本正常;B超診斷脂肪肝分度為Ⅰ～Ⅲ級;患者情感與精神反應無異常,可配合本研究;患者與家屬皆知悉本研究,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 合并重度心血管疾病、肝腎等臟器功能不良,或凝血功能、血常規異常者;1型糖尿病、血糖波動明顯者;糖尿病合并酮癥酸中毒等急性嚴重并發癥、難以控制的嚴重感染、惡性腫瘤者;全胃腸外營養、酒精性脂肪肝(AFLD)、自身免疫性肝病(ALD)、病毒性肝炎與藥物性肝病(DILD)等引發的脂肪肝病者;合并其他影響糖脂代謝的疾病者;妊娠及哺乳期女性;對本研究所用藥物過敏者;近期接受其他降脂、降糖治療者。

2 治療方法

2.1 對照組 采用鹽酸二甲雙胍緩釋片治療。鹽酸二甲雙胍緩釋片(默克制藥江蘇有限公司,國藥準字J 20171052)餐前口服,每次0.5g,早、晚各1次。治療12周。

2.2 觀察組 在對照組基礎上輔以自擬祛濕化痰解郁湯治療。組成:石菖蒲、炒梔子、鮮竹葉、牡丹皮、生地黃、黃芪、柴胡各9g,郁金、連翹、燈心草、木通各6g,丹參、茯苓、淡竹瀝(沖)各15g。隨證加減:肝郁者,加川芎、香附各8g;脾虛便溏者,加白術6g;瘀血甚者,加紅花、桃仁各10g;濕熱甚者,加黃芩片、荷葉各10g;痰飲甚者,加姜半夏8g。每日1劑,水煎服,分早、晚服用。治療12周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①脂代謝指標:空腹狀態下抽取患者肘靜脈血5mL,常規抗凝、離心,取上清液,置于－20℃冰柜中儲存待檢。采用全自動生化分析儀(羅氏MODULAR)測定總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)。②糖代謝指標:空腹血糖(Fpg)、餐后2h血糖(2hpg)等采用Advantage血糖儀檢測,糖化血紅蛋白(HbA1c)采用全定量特種蛋白金標測定儀(多功能型,NycoCard ReaderⅡ)測定。③穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)依據以下公式計算,HOMA-IR＝[空腹胰島素(FINS)×Fpg]/22.5。

3.2 療效評定標準 根據臨床癥狀、實驗室檢查、肝臟B超檢查評估治療效果。臨床控制:臨床癥狀消失,血糖、肝酶、血脂檢測均正常,肝臟B超顯示脂肪肝聲像圖消失,肝臟形態回聲正常,輪廓清晰;顯效:主要癥狀明顯好轉,Fpg、2hpg降至正常,谷丙轉氨酶(ALT)降低50%以上,TG降低40%以上,肝臟B超提示恢復正常,或脂肪肝分度降低2級;有效:癥狀有所改善,Fpg≤7.0mmoL/L,2hpg≤10.0mmoL/L,ALT下降30%～50%,TG下降20%～40%,肝臟B超檢查回聲基本正常,血管欠清晰,脂肪肝分度降低1級;無效:未達到上述標準,各項檢查無明顯改善。總有效＝臨床控制＋顯效＋有效。

3.3 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件處理數據。計數資料以例(%)表示,采用χ2檢驗;計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

3.4 結果

(1)脂代謝指標比較 治療前,兩組患者TC、LDL-C、TG比較,差異無統計學意義(P＞0.05);治療后,兩組患者TC、LDL-C、TG均低于治療前(P＜0.05),且觀察組低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后脂代謝指標比較(mm o l/L,±s)

表1 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后脂代謝指標比較(mm o l/L,±s)

注:1.TC,總膽固醇;TG,三酰甘油;LDL-C,低密度脂蛋白膽固醇。2.與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數 時間 TC T G LDL-C觀察組 56 治療前 5.55±0.852.86±0.58 3.78±0.25治療后 4.32±0.72△▲1.79±0.43△▲ 2.55±0.22△▲對照組 56 治療前 5.51±0.762.84±0.56 3.82±0.26治療后 5.01±0.68△ 2.31±0.38△ 2.98±0.18△

(2)糖代謝指標比較 治療前,兩組患者Fpg、2hpg、HbA1c比較,差異無統計學意義(P＞0.05);治療后,兩組患者Fpg、2hpg、HbA1c均低于治療前(P＜0.05),且觀察組低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后糖代謝指標比較(±s)

表2 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后糖代謝指標比較(±s)

注:1.Fpg,空腹血糖;2hpg,餐后2h血糖;HbA1c,糖化血紅蛋白。2.與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數 時間 Fpg(mm o l/L)2hpg(mm o l/L) HbA1c(%)觀察組 56 治療前 7.81±0.83 10.69±1.52 10.15±0.88治療后 5.82±0.75△▲ 7.15±0.83△ 6.68±0.57△▲對照組 56 治療前 7.75±0.76 10.37±1.49 10.23±0.85治療后 6.31±0.72△ 8.32±0.79△ 7.92±0.62△

(3)HOMA-IR改善情況比較 治療前,兩組患者HOMA-IR比較,差異無統計學意義(P＞0.05);治療后,兩組患者HOMA-IR均低于治療前(P＜0.05),且觀察組低于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后胰島素抵抗指數比較(±s)

表3 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療前后胰島素抵抗指數比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后觀察組 56 7.85±1.42 4.12±0.75△▲對照組 56 7.78±1.35 5.65±0.82△

(4)臨床療效比較 觀察組總有效率為91.1%,高于對照組的76.8%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者臨床療效比較[例(%)]

4 討論

近年來,NAFLD發病率逐年升高,且常與T2DM并發。相關流行病學調查報道,以糖脂代謝紊亂為主要特征的T2DM患者NAFLD的并發率可高達46%～90%,且有95%的NAFLD患者存在胰島素抵抗,接近50%的NAFLD患者同時伴發糖尿病[6-7]。T2DM和NAFLD相互作用、相互影響,促使NAFLD惡化為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝細胞性肝癌,并可引起糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥和心血管、腎、眼睛及神經系統等慢性病變發生[8]。研究發現,IR是T2DM、NAFLD相互作用的關鍵因素[9]。其機制可能為,T2DM患者通常有IR現象,胰島素敏感性減弱,血清胰島素水平上升,從而補償自身IR,由此導致胰島素抑制脂肪酶活性的作用減弱,并加速外周組織脂肪分解,導致脂代謝紊亂,血清TG、TC及游離脂肪酸表達升高,使脂肪在肝細胞內積聚,引發脂肪肝[9]。肝臟是調節糖代謝的中樞器官,胰島素在肝臟中可促進糖原和脂質合成,同時有利于糖脂代謝平衡,若脂肪大量積聚于肝臟,可導致肝臟IR,不但會影響血糖控制水平,還會促進肝內脂質合成,加劇機體脂代謝紊亂,促發NAFLD[10]。因此,對于T2DM合并NAFLD患者應著重改善IR,以調節血糖、血脂為原則,改善臨床預后,阻斷病變惡化進程。

二甲雙胍是治療T2DM合并NAFLD的一線藥物,其可抑制肝臟糖類的輸出,從而提高外周組織攝取糖類的能力,該藥除了能減輕IR,下調血糖,還有利于減少肝臟內的脂肪沉積,減輕脂肪對肝臟的損害,但單獨應用不能達到滿意的治療預期。中醫治療T2DM合并NAFLD時,可針對IR、糖脂代謝失衡等,發揮多靶點、多途徑的綜合干預優勢。

中醫認為,T2DM合并NAFLD患者肝失疏泄,肝氣郁結,使氣機郁滯不暢,氣血逆亂,氣滯血瘀,瘀阻肝絡,同時氣滯傷脾,脾氣虧虛,化源不足,精微不能傳輸,停滯中焦形成痰濕,痰濕阻絡,又可引發瘀滯,痰瘀互結,由此致病[11-13]。由此可見,該病患者呈本虛標實之證,本虛表現為肝郁脾虛,標實為瘀血、痰濁,治療時應以疏肝健脾、化痰散瘀為治療原則。本研究采用自擬祛濕化痰解郁湯治療,方中石菖蒲、郁金化濕豁痰;牡丹皮、丹參活血化瘀;梔子、連翹、燈心草、竹葉清熱涼血,透營轉氣;竹瀝清熱化痰,可助石菖蒲、郁金化痰;木通利尿通淋;茯苓利水滲濕,逐水燥脾;生地黃清熱生津,涼血潤燥;黃芪健脾益氣,最適于脾虛津液布散失常者;柴胡調暢肝氣。全方配伍,共奏清肝郁、補脾虛之效,以清濕熱、消痰瘀。研究證實,石菖蒲、郁金等化痰藥可通過降低體內游離脂肪酸含量,降低轉氨酶,從而降低血脂譜水平,減少肝臟組織中的脂質沉積,減輕肝細胞大泡性脂肪變,繼而有助于預防NAFLD的進一步惡化,改善胰島素抵抗,增加胰島素敏感性,調節血糖水平,預防糖尿病相關慢性并發癥[14-15]。柴胡等疏肝藥具有解熱、保肝、抗炎的作用,可降低血清TC、TG,抑制脂質過氧化反應[16]。梔子、連翹等清熱藥有類胰島素作用,可提高外源葡萄糖的轉運,促進脂肪細胞中葡萄糖的消耗,并可抑制炎癥因子作用,增強胰島素敏感性,同時還能減弱脂質過氧化反應,增強谷胱甘肽表達,提高機體脂代謝能力,從而減少脂質吸收,減輕肝臟脂質蓄積[17-18]。牡丹皮等活血化瘀藥可改善血液流變學異常,改善肝臟血流,增強肝臟局部微循環,降低氧化應激水平,促進肝細胞再生,提高抗氧化及抗肝臟纖維化作用[19]。

2型糖尿病的主要特征為血糖增高、胰島素抵抗及B細胞功能受損,在疾病早期控制血糖水平、減輕胰島素抵抗對保護B細胞功能和減少并發癥發生率有重要意義。IR為NAFLD、T2DM的共同病理基礎,IR上升會導致脂蛋白酶活性減弱,降低肝臟對脂肪的清除能力,使脂肪在肝組織細胞中沉積,同時,IR還可引起機體血糖升高,而高血糖又會抑制胰島素分泌和B細胞活性。糖脂代謝異常是T2DM合并NAFLD共同的臨床表現,本研究將其作為評估療效的重要檢測指標。結果顯示,治療后觀察組HOMA-IR、脂糖代謝指標均低于對照組,總有效率高于對照組。該結果表明,在單一西藥治療的基礎上,輔以自擬祛濕化痰解郁湯可改善胰島素抵抗,有效穩定血糖、血脂水平,進一步提高治療效果。本研究也存在一些不足,如樣本量較小,因時間問題沒有從藥物的配伍及所含有效成分、藥物的用量及用藥時間等方面進一步研究,還有因實驗室設施限制等從分子生物學角度進行深入研究,今后將在這些方面進行更深層次的研究。

綜上所述,應用自擬祛濕化痰解郁湯治療T2DM合并NAFLD患者,可取得更為確切的療效,更好地控制高血糖狀態,降低血脂水平,降低胰島素抵抗,值得臨床應用和推廣。