針刺聯合人工淚液治療干眼癥的Meta分析※

黃 榮,黃 凱,宋 翔,阮志忠

(1.南京中醫藥大學,江蘇 南京 210023;2.南京中醫藥大學附屬南京中醫院,江蘇 南京 210000)

干眼癥(dry eye disease,DED)是眼表的一種多因子致病,以淚膜穩態喪失并伴有眼表癥狀為特征,其病因包括淚液高滲性、眼表炎癥與損傷、淚膜不穩定和神經感覺異常等[1]。干眼癥的誘因較多,如手機、電腦等電子屏幕和空調的過度使用及環境污染等,引發淚液的質量、分泌量或動力學異常,導致淚膜的穩定性降低,從而產生眼部干癢、畏光、脹痛等諸多不適癥狀[2-3]。現代醫學主要應用人工淚液、免疫抑制劑、糖皮質激素及手術等方法治療干眼癥,雖然能暫時改善患者癥狀,但存在不同程度的不良反應和并發癥[4]。針刺作為中醫特色療法,具有促進干眼癥患者淚液分泌、不良反應少、簡便易操作等優勢。本文檢索截至2020年7月公開發表的針刺聯合人工淚液治療干眼癥的隨機對照試驗(RCT)和臨床對照試驗(CCT)文獻,采用Meta分析評價其有效性和安全性,旨在為評價針刺治療干眼癥的臨床療效提供循證依據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據知識服務平臺(Wan Fang)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)及Pub Med等數據庫中針刺聯合人工淚液治療干眼癥的RCT和CCT文獻,并追溯其參考文獻,檢索時限為建庫至2020年7月。英文文獻檢索詞包括:dry eye disease,xerophthalmia,keratoconjunctivitissicca,DED,acupuncture,puncture,needle,needling,artificial tears;中文檢索詞包括干眼癥、角結膜干燥癥、人工淚液、潤眼液、滴眼液、針刺、針灸、毫針、體針、電針、溫針、耳針、腹針、埋線、埋針。計算機檢索式采用主題詞和自由詞、關鍵詞相結合的方式,人工檢索則是通過追溯相關文獻的參考文獻以免漏查。

1.2 納入標準 ①研究類型。在文獻中明確提及“隨機”字樣且注明隨機方法的RCT和提及“隨機”字樣但采用半隨機分配法或未注明隨機方法的CCT[5],是否使用盲法、語種均不受限制。②研究對象。納入患者符合臨床公認的干眼癥的診斷標準(國內或國際干眼癥診斷標準),或符合干眼癥癥狀。③干預措施。對照組采用人工淚液(藥品的種類、名稱不限)治療,試驗組采用人工淚液聯合針刺(體針、電針、頭針、耳針、眼針、皮膚針、埋線、撳針、腹針等)治療。腧穴選擇、針刺手法、針刺深淺、留針時間及療程均不限。④基線情況。對照組與試驗組一般資料比較差異無統計學意義,具有可比性。⑤結局指標。反映干眼癥臨床癥狀及客觀檢查指標改善情況,具有明確療效評定標準的各項指標,包括總有效率、淚液分泌量(SIt)、淚膜破裂時間(BUT)和角膜熒光素染色(FL)等。

1.3 排除標準 會議論文;試驗設計不嚴謹文獻;存在數據不全,無法提取數據的文獻;重復發表的文獻;數據存在明顯錯誤的文獻。

1.4 資料提取 由2名研究員分別進行文獻篩選、資料提取并進行交叉對比。若有分歧,則通過雙方討論以達成一致意見或由第3位研究者協助裁決。數據提取的內容包括研究者姓名、年份、例數、性別、年齡、病程、隨機方法、是否分配隱藏、基線情況、有無盲法、病例有無脫落、文獻類型、療程、干預措施及結局指標等。

1.5 統計學方法 采用Review Manager 5.3統計軟件進行Meta分析。當納入的各研究同質性較好,即P≥0.10,I2＜50%時,采用固定效應模型,反之用隨機效應模型。計數資料選擇比值比(OR)作為效應尺度指標,計量資料采用加權均數差(WMD)作為效應尺度指標,計算其95%的置信區間,P＜0.05表示差異有統計意義[5]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索后共獲得文獻412篇,Note Express3.2.0軟件結合人工去除重復文獻182篇,剩余230篇;排除會議論文12篇,綜述、系統評價、個案報道、系統評價等81篇,動物試驗9篇,深入核查全文后共排除文獻77篇,最終納入文獻16篇,共納入干眼癥患者1062例,其中對照組526例,試驗組536例。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及質量評價 共納入RCT及CCT文獻16篇[6-21],納入文獻基線一致性良好,存在的納入偏倚風險較小。其中RCT文獻9篇[6-7,14-21],CCT文獻7篇[8-13,16],RCT文獻均報告了隨機序列產生方法,其中應用隨機數字表法7篇[6,14-15,17-18,21],計算機SAS軟件分配隨機數1篇[7],多中心、分層隨機分組1篇[20],CCT文獻中有6篇[8-13]僅包含“隨機”字樣,1篇[16]按就診時間分組。所有文獻均報告了病例脫落情況,其中2篇[15-16]文獻有脫落,并詳細說明了患者脫落原因。納入研究文獻中期刊論文12篇[11,13-14,17-21],學位論文4篇[6,12,15-16]。文獻均為國內期刊(中文),無相符合的外文文獻,可能存在潛在偏倚。文獻基本特征見表1。文獻質量評價嚴格參照考蘭手冊,見表2。風險偏倚評估見圖2。

圖2 針刺聯合人工淚液治療干眼癥納入文獻風險偏倚圖

表1 針刺聯合人工淚液治療干眼癥納入文獻基本特征表

表2 針刺聯合人工淚液治療干眼癥納入文獻質量評價表

2.3 臨床應用分析及Meta分析

(1)臨床應用分析 16篇[6-21]納入文獻涉及的干預措施包括針刺、撳針、人工淚液、透明質酸鈉、羥甲基纖維素鈉、玻璃酸鈉滴眼液、愛麗滴眼液、聚乙二醇眼液、新淚然滴眼液、淚然滴眼液。每項研究均可通過比較直接觀察到針刺作為干預因素的獨立效應。結局指標包括總有效率、SIt、BUT及FL。所有文獻研究結論均為療效肯定,針刺方式均為每日1次或隔日1次,療程為10～60d不等,除馮進元[13]、段建偉等[17]僅采用總有效率作為主要結局指標外,其他文獻均采用總有效率、SIt、BUT及FL中的3項或4項作為結局指標。見表3。

表3 針刺聯合人工淚液治療干眼癥臨床應用分析

(2)總有效率 16篇[6-21]研究包含總有效率,所有研究結果按眼別或病例進行統計,異質性檢驗顯示各研究結果間無異質性(I2＝0%,P＝0.99),采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示在總有效率方面,針刺聯合人工淚液優于人工淚液[OR＝3.83,95%CI(2.84,5.16),P＜0.00001]。見圖3。

圖3 針刺聯合人工淚液治療干眼癥總有效率比較森林圖

(3)淚液分泌量 14篇[6-12,14-16,18-21]研究包含SIt,異質性檢驗顯示各研究結果間差異有統計學意義(I2＝94%,P＜0.00001),采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示在增加淚液分泌量方面,針刺聯合人工淚液優于人工淚液[SMD＝2.16,95%CI(1.55,2.77),P＜0.00001]。見圖4。

圖4 針刺聯合人工淚液治療干眼癥淚液分泌量比較森林圖

(4)淚膜破裂時間 14篇[6-12,14-16,18-21]研究包含BUT,異質性檢驗顯示各研究結果間差異有統計學意義(I2＝92%,P＜0.00001),采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示在延長淚膜破裂時間方面,針刺聯合人工淚液優于人工淚液[SMD＝1.59,95%CI(1.11,2.06),P＜0.00001]。見圖5。

圖5 針刺聯合人工淚液治療干眼癥淚膜破裂時間比較森林圖

(5)角膜熒光染色 8篇[7,10-12,14-15,18,20]研究包含FL,異質性檢驗顯示各研究結果間差異有統計學意義(I2＝99%,P＜0.00001),采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示在改善角結膜熒光染色評分方面,針刺聯合人工淚液優于人工淚液[SMD＝－0.05,95%CI(－1.32,－0.38),P＝0.0004]。見圖6。

圖6 針刺聯合人工淚液治療干眼癥角膜熒光染色比較森林圖

(6)敏感性分析 逐一剔除單個研究后,重新進行Meta分析,分別計算各研究的效應合并值。結果顯示各研究結果敏感性較低,穩定性和可靠性相對較好,不需要排除任何文獻。

(7)發表偏倚分析 以結局指標總有效率繪制倒漏斗圖,結果顯示散點分布相對對稱且較為集中于頂部,表明發表性偏倚相對較低。見圖7。

圖7 針刺聯合人工淚液治療干眼癥總有效率漏斗圖

以結局指標SIt、BUT作漏斗圖,采用Egger檢驗對發表偏倚進行檢測,結果分別為P＝0.643、P＝0.642,均大于0.05,提示未發現顯著的發表偏倚。見圖8、9。

圖8 淚液分泌量的Egger檢驗

圖9 淚膜破裂時間的Egger檢驗

(8)安全性分析 納入研究中,1篇[16]報道了眼瞼充血、瘙癢、皮下出血等不良反應。其余文獻均未出現不良反應及并發癥,證明針刺聯合人工淚液治療干眼癥安全性相對較高。

(9)文獻質量 本次Meta分析納入16篇[6-21]RCT/CCT文獻,試驗期間脫落患者較少,文獻的整體質量相對不高,只有1個試驗為多中心研究,缺乏協作性臨床研究,對評價結果產生一定影響。且文獻均無雙盲,但鑒于針刺的臨床研究很難達到雙盲,故納入文獻質量對臨床有一定的指導意義。

3 討論

干眼癥發病因素諸多,發病機制復雜,治療方式局限,易反復發作,患者易從心理、生理及社會功能等方面產生不同程度的障礙[22],目前比較公認的治療方式為人工淚液治療,代表性的人工淚液類藥物包括玻璃酸鈉、羥丙基甲基纖維素等[23]。相關研究表明,人工淚液能促進淚液分泌,但頻繁使用會導致眼表炎性反應加重,使某些淚液動力學異常的患者不耐受[24]。

干眼癥屬中醫“白澀癥”“神水枯悴”“神水將枯”等范疇,?審視瑤函?首次提出“白澀癥”一詞,并將其癥狀描述為“不腫不赤,爽快不得,沙澀昏矇”。諸多醫家認為該病多與五臟失調、津液不足相關,如?諸病源候論?言:“夫五臟六腑皆有津液,通于目者為淚。”該病是氣血津液不足、陰精耗損、津液枯竭所致,治療應以益氣生津、滋陰潤目為主。針刺療法則通過調神理氣、疏經通絡達到調節患者五臟六腑的作用。

李鏡等[25]發現以“多氣多血之經”足太陽膀胱經和眼周穴位為主針刺治療干眼癥,療效優于人工淚液。廖良等[26]發現,運用滋水涵木針法聯合人工淚液可促進干眼癥患者淚液分泌,改善患者情緒并提高生活質量。彭清華等[27]發現針刺具有雙向調節性激素水平的作用。此外,針刺可改善兔神經反射敏感性[28],提高淚腺組織中血管活性肽的濃度,提高乙酰膽堿含量,刺激淚腺細胞,促進淚液分泌[29],并抑制淚腺上皮細胞的凋亡[30]。

本研究存在局限性,僅納入已發表的文獻,可能存在一定的發表偏倚;各研究對象的病程、療程和復合干預措施存在差異;Meta分析本身是對現有資料進行綜合分析,具有一定局限性,隨著新的臨床證據的不斷出現,其結論應逐步更新;納入文獻均為中文文獻,存在語種的偏倚性。

綜上所述,針刺聯合人工淚液優于單純使用人工淚液,療效顯著,且未發現明顯不良反應。由于納入的研究普遍樣本量小,針刺難以雙盲,且針刺的穴位、形式、深淺、刺激量均存在一定差異,導致研究結論存在一定偏倚,仍需大量高質量臨床研究進一步為針刺聯合人工淚液治療干眼癥提供有力證據。