丁苯酞聯(lián)合阿加曲班、氯吡格雷治療進(jìn)展性腦梗死患者的臨床研究

王靜雯

（蘇州市第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215200）

進(jìn)展性腦梗死是由于腦動(dòng)脈狹窄或腦動(dòng)脈閉塞，導(dǎo)致患者機(jī)體局部血流量降低，具體可表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺失程度呈階梯式加重，顱內(nèi)低灌注壓、再灌注損傷及血栓持續(xù)加重等均可能導(dǎo)致進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生，若未及時(shí)治療會(huì)造成認(rèn)知功能損傷和身體殘疾，從而引發(fā)血管性癡呆，影響患者生活質(zhì)量。阿加曲班、氯吡格雷是臨床治療常用的藥物，兩者均為抗血小板聚集的藥物，可有效預(yù)防血栓形成，但缺少對(duì)腦神經(jīng)功能的保護(hù)作用[1-2]。丁苯酞是一種血管活性類藥物，可提高神經(jīng)細(xì)胞中線粒體功能，能有效改善腦組織缺血后的能量代謝，抑制氧自由基的生成，提高氧化酶的活性，從而減輕神經(jīng)功能缺損的程度[3]。故而，本研究旨在探討丁苯酞聯(lián)合阿加曲班、氯吡格雷治療進(jìn)展性腦梗死患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2021年2月蘇州市第九人民醫(yī)院收治的90例進(jìn)展性腦梗死患者，分為對(duì)照組和觀察組，各45例。對(duì)照組中男、女患者分別為23、22例；年齡45～73歲，平均（56.78±5.86）歲。觀察組中男、女患者分別為21、24例；年齡44～74歲，平均（56.23±5.47）歲。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腦血管病的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床醫(yī)師診斷確診者；通過臨床表現(xiàn)和病史評(píng)定為進(jìn)展性腦梗死，且入院前1個(gè)月未接受其他治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病至就診時(shí)間＞2 d者；存在凝血障礙者者；近期服用過抗血小板類藥物者等。本研究獲院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918，規(guī)格：20 mL∶10 mg），將20 mL阿加曲班注射液以0.9%的氯化鈉溶液稀釋后前2 d持續(xù)靜脈滴注，后5 d早晚各1次，2次/d，連用7 d；硫酸氫氯吡格雷片（樂普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116，規(guī)格：75 mg/片），75 mg/次，1次/d，口服，連續(xù)進(jìn)行2周的治療。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），100 mL/次，2次/d，靜脈滴注，治療2周。兩組患者均需治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中的臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。顯效：相關(guān)神經(jīng)癥狀改善較明顯，日常生活基本本可自理；有效：相關(guān)神經(jīng)癥狀有改善，日常生活部分受限；無效：相關(guān)神經(jīng)癥狀未見改善，生活不能自理?？傆行?顯效率+有效率。②神經(jīng)功能與日常活動(dòng)能力評(píng)分。神經(jīng)功能損傷程度采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[6]評(píng)分評(píng)估，該量表總分為42分，分?jǐn)?shù)越高，表示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重；采用Barthel指數(shù)（BI）[6]評(píng)定患者的日常生活能力，總分100分，分?jǐn)?shù)越低，表示日常生活能力越差；神經(jīng)功能恢復(fù)狀態(tài)參照改良Rankin量表（mRS）[6]評(píng)定，分值為0～6分，分?jǐn)?shù)越低，表明神經(jīng)功能恢復(fù)越好。③腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。采用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后雙側(cè)大腦中動(dòng)脈收縮期峰值流速、平均流速、峰值流速差和平均流速差。④炎性因子水平。采取兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min取血清，檢測(cè)血清白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、超敏 -C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行檢測(cè)。⑤血漿D- 二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平。血樣采集同④，抗凝處理，以3 000 r/min離心10 min分離血漿，采用免疫比濁法檢測(cè)血漿D-D水平；采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)FIB水平；采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)PLT水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別以[ 例(%)]、(±s)表示，分別行χ2、t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 神經(jīng)功能與日?；顒?dòng)能力評(píng)分 治療后兩組患者NIHSS、mRS評(píng)分較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組；BI評(píng)分較治療前均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者NIHSS、BI及mRS評(píng)分比較( ?±s?, 分)

表2 兩組患者NIHSS、BI及mRS評(píng)分比較( ?±s?, 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表；BI：Barthel指數(shù)；mRS：改良Rankin量表。

NIHSS評(píng)分 BI評(píng)分 mRS評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 31.58±3.76 26.37±2.59* 55.68±6.31 74.67±9.25* 3.78±0.98 2.15±0.14*觀察組 45 30.47±4.25 20.56±2.51* 53.49±6.24 86.41±9.16* 3.45±0.87 1.21±0.07*t值 1.312 10.806 1.655 6.050 1.689 40.286 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.3 腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 治療后兩組患者大腦中動(dòng)脈收縮期峰值流速、平均流速較治療前均升高，且觀察組高于對(duì)照組；兩組患者峰值流速差、平均流速差較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較( ?±s?, cm/s)

表3 兩組患者腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較( ?±s?, cm/s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

收縮期峰值流速 平均流速 峰值流速差 平均流速差治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 55.46±4.35 65.79±4.85* 27.84±2.37 32.56±2.31* 30.54±2.27 24.35±2.61* 21.49±2.31 13.54±2.26*觀察組 45 54.87±4.34 71.48±5.31* 26.96±1.98 35.62±2.46* 29.67±2.34 19.68±1.47* 21.07±1.93 9.47±2.13*t值 0.644 5.308 1.912 6.083 1.790 10.458 0.936 8.791 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.4 炎性因子水平 治療后兩組患者各項(xiàng)炎性因子（血清IL-6、TNF-α、hs-CRP）水平較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎性因子水平比較(?±s)

表4 兩組患者炎性因子水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；IL-6：白細(xì)胞介素 -6；hs-CRP：超敏 -C反應(yīng)蛋白。

TNF-α(ng/mL) IL-6(pg/mL) hs-CRP(mg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 77.98±8.23 32.56±7.84* 260.23±17.24 174.26±18.06* 14.35±3.78 6.59±2.36*觀察組 45 80.12±8.15 25.47±6.78* 256.47±16.41 122.56±12.35* 13.58±3.47 4.26±1.37*t值 1.239 4.589 1.060 15.852 1.007 5.728 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.5 血漿D-D、FIB、PLT水平 與治療前比，治療后兩組患者血漿D-D、FIB水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，PLT均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者血漿D-D、FIB、PLT水平比較(?±s)

表5 兩組患者血漿D-D、FIB、PLT水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。D-D：D- 二聚體；FIB：纖維蛋白原；PLT：血小板計(jì)數(shù)。

D-D(mg/L) FIB(g/L) PLT(×109/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 1.52±0.44 0.97±0.36* 4.59±1.32 3.56±1.21* 157.21±11.39 165.21±13.21*觀察組 45 1.47±0.42 0.69±0.32* 4.58±1.27 2.73±1.05* 157.56±10.23 177.56±13.07*t值 0.551 3.900 0.037 3.475 0.153 4.458 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

3 討論

進(jìn)展性腦梗死主要發(fā)病機(jī)制為血小板聚集與血管痙攣，造成原發(fā)部位血管出現(xiàn)新的血管狹窄或閉塞，因此抗血小板聚集對(duì)于該病的治療具有重要意義。抗血小板藥物可明顯減少動(dòng)脈粥樣硬化患者心腦血管疾病的發(fā)生，且用藥時(shí)間越早，抗血小板聚集作用越強(qiáng)，疾病的致殘、致死率越低[7]。目前臨床多以阿加曲班與氯吡格雷為主要治療方案，兩種藥物可從不同途徑達(dá)到抗血小板凝集的目的，阿加曲班屬于新型凝血酶抑制劑，可抑制有利凝血酶，減少血栓烷A2的釋放，抑制血小板凝集，從而能夠快速改善患者高凝狀態(tài)，建立側(cè)支循環(huán)；氯吡格雷可抑制血小板受體、二磷酸腺苷（ADP）的結(jié)合，阻止血小板聚集，從而避免血栓的形成，但對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)缺損的神經(jīng)元，兩者的治療效果有限[8]，因此需要聯(lián)合相關(guān)保護(hù)神經(jīng)功能的藥物，以達(dá)到更好的治療效果。

丁苯酞可以提高腦血管內(nèi)一氧化氮與前列環(huán)素水平，抑制谷氨酸的釋放，降低細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度，提高抗氧化酶的活性，從而改善腦供血；同時(shí)，其可以改善缺血腦組織的微循環(huán)和腦能量代謝，減輕腦細(xì)胞氧化損傷，保護(hù)線粒體功能，進(jìn)而改善患者神經(jīng)元功能，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，減輕日?；顒?dòng)障礙；另外，丁苯酞可使梗死灶周邊區(qū)微血管再生，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成，有效擴(kuò)充血管，從而恢復(fù)腦部血流灌注[9]。本研究中，治療后觀察組患者臨床總有效率、BI評(píng)分及收縮期峰值流速、平均流速均高于對(duì)照組，神經(jīng)功能與日?；顒?dòng)能力評(píng)分均低于對(duì)照組，峰值流速差、平均流速差均低于對(duì)照組，提示丁苯酞聯(lián)合阿加曲班、氯吡格雷可以有效提高進(jìn)展性腦梗死患者的臨床療效，提高梗死區(qū)血流灌注量，改善神經(jīng)功能損傷程度和日常生活能力，加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，進(jìn)而改善腦部功能。

TNF-α能夠促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子釋放與分泌，并增加血管通透性；IL-6水平升高可對(duì)患者的血管內(nèi)皮過氧化造成嚴(yán)重?fù)p傷，促進(jìn)病情發(fā)展，增加腦血管不良事件的發(fā)生率；hs-CRP水平在早期腦梗死時(shí)可明顯升高，其水平隨著病情的進(jìn)展迅速上升，可反映腦組織的損傷程度[10]。丁苯酞可抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減少氧自由基合成和釋放，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮含量，可起到消炎和降低氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，從而抑制炎性因子的釋放[11]。本研究中，治療后觀察組患者各項(xiàng)炎性因子水平均低于對(duì)照組，提示丁苯酞聯(lián)合阿加曲班、氯吡格雷可以有效緩解患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

血漿D-D水平升高時(shí)機(jī)體血管內(nèi)會(huì)有纖維溶解活動(dòng)和活化的血栓形成，該水平的高低反映纖維蛋白溶解功能；FIB是誘導(dǎo)紅細(xì)胞聚集的主要因素，會(huì)降低血液的流動(dòng)性，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[12]；PLT水平是反映血小板生成與衰亡的指標(biāo)，腦梗死患者由于血小板的黏附、聚集，以及血栓的形成，使血小板大量消耗，因此導(dǎo)致血循環(huán)中血小板數(shù)量減少[13]。丁苯酞可抑制花生四烯酸的分泌，提高神經(jīng)細(xì)胞前列環(huán)素的水平，減少鈣離子內(nèi)流，降低氧自由基水平，從而減緩神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，并加快神經(jīng)細(xì)胞的增生分化，提高腦組織的抗氧化能力；同時(shí)，其可改善患者的腦內(nèi)能量代謝與缺血區(qū)微循環(huán)，增加血容量，具有抗血小板聚集與抗血栓的作用，可減少動(dòng)脈栓塞的發(fā)生，還可促進(jìn)患者腦缺血區(qū)域血管的新生和內(nèi)皮修復(fù)[14]。本研究中，觀察組患者治療后血漿D-D、FIB水平均低于對(duì)照組，PLT高于對(duì)照組，提示丁苯酞聯(lián)合阿加曲班、氯吡格雷治療可以有效改善患者的凝血功能，控制病情進(jìn)展。

綜上，丁苯酞聯(lián)合阿加曲班、氯吡格雷可有效提高臨床療效，緩解患者機(jī)體炎性反應(yīng)，改善腦血流動(dòng)力學(xué)異常，加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善日常生活能力，治療效果顯著，可為臨床上治療進(jìn)展性腦梗死患者提供更有效的參考。