宮頸高危型人乳頭瘤病毒持續感染與陰道微生態的相關性研究

謝 聰，魏 艷，馮 丹，羅劍儒，胡 茜

（電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院·成都市婦女兒童中心醫院婦科，四川 成都 610091）

宮頸高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）持續感染是導致宮頸癌前病變和宮頸癌的重要危險因素，但臨床實踐顯示，部分出現宮頸上皮內瘤樣病變但未使用藥物進行治療的HR-HPV持續感染者隨著時間進展會出現病毒清除且病情逐漸轉歸的情況，最終并未罹患宮頸癌[1]。正常狀態下，陰道菌群的需氧菌與厭氧菌比例為1∶5，合理的比例能夠發揮陰道自凈功能，對維持陰道菌群生態平衡起到關鍵作用[2]。細菌性陰道病與HR-HPV相關，因此推測HR-HPV感染可能與機體陰道菌群生態平衡存在一定的相關性，鑒于此開展本研究，旨在為降低女性宮頸癌發生風險、保障女性生殖健康提供新的思路和治療方法，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月至2019年7月于電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院·成都市婦女兒童中心醫院進行檢查的200例HR-HPV持續感染者作為研究組，另選取同期就診的200例HR-HPV一過性感染者作為對照組，開展前瞻性研究。對照組患者年齡25～68歲，平均（47.38±5.69）歲；生育史：未育102例，已育98例；產次0～3次，平均（1.85±0.46）次；體質量指數（BMI）17～27 kg/m2，平均（23.47±3.10） kg/m2。研究組患者年齡23～65 歲，平均（46.97±5.40）歲；生育史：未育107例，已育93例；產次0～3次，平均（1.79±0.63）次；BMI 16～27 kg/m2，平均（22.98±3.42） kg/m2。對比兩組患者一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可進行對比分析。納入標準：符合《婦產科學》[3]中的相關診斷標準，且均經宮頸脫落細胞HPV分型檢測確診者；檢查前1周無性生活史、無外用或口服陰道抗菌藥物史者等。排除標準：檢查前1個月內有人流史者；處于妊娠期或哺乳期的女性；精神異常無法配合取樣者等。本研究經院內醫學倫理委員會審核批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 ①HPV檢測：使用專用取樣器具刷取宮頸管和宮頸外口周圍脫落細胞，放入專用標本瓶內的固定液體中。如宮頸表面有大量血液或分泌物附著，需用無菌大棉簽輕柔拭去血液或分泌物后再使用取樣器刷取脫落細胞，應用聚合酶鏈反應（PCR）檢測方法對受檢者予以多重HPV分型檢測，包括HPV 16、HPV 18型等高風險亞型。所有患者均在入組時檢測1次，6個月后復查1次。以6個月后復查仍有宮頸HR-HPV感染即診斷為持續HR-HPV感染。②陰道微生態檢測：患者取膀胱截石體位，以無菌窺陰器充分暴露陰道和宮頸，無菌棉簽于陰道側壁的中上1/3交界處取陰道分泌物送檢，以干化學酶法檢查陰道微生態4項指標，包括pH值、白細胞酯酶、唾液酸甘酶、過氧化氫（H2O2）。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者疾病類型，包括細菌性陰道炎（陰道微生態Nugent評分[4]≥ 7分）、需氧菌性陰道炎[陰道分泌物加10%氫氧化鉀（KOH）溶液后光鏡下檢查可見芽孢和菌絲]、外陰陰道假絲酵母菌病（顯微鏡濕片判斷標準Donders評分[5]≥ 3分）、混合感染性陰道炎。②比較兩組患者陰道微生態4項指標的陽性率，pH值＞4.5；唾液酸甘酶≥ 7 U/L、比色卡顯示為紅色或紫色；白細胞酯酶≥ 9 U/L、比色卡顯示為綠色或藍色；H2O2＜2 μmol/L或比色卡顯示不顯色或淡黃色，均視為陽性[6]。③將陰道炎性疾病類型與陰道微生態指標陽性率中差異有統計學意義的因素納入多因素Logistic回歸分析模型，篩選導致HR-HPV持續感染的危險因素。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗，危險因素篩選采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疾病類型 研究組患者細菌性陰道炎、需氧菌性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病及混合感染性陰道炎的發生率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者疾病類型比較[ 例(%)]

2.2 陰道微生態指標陽性率 研究組患者白細胞酯酶陽性率、唾液酸甘酶陽性率及H2O2陽性率均顯著高于對照組，微生態正常率顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者pH值陽性率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者陰道微生態指標陽性率比較[例(%)]

2.3 多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示，外陰陰道假絲酵母菌病、唾液酸甘酶陽性、H2O2陽性、pH值陽性均是導致HR-HPV持續感染的危險因素，差異均有統計學意義（OR= 3.564、3.133、3.766、1.921，均P＜0.05），見表3。

表3 導致HR-HPV持續感染的多因素Logistic回歸分析

3 討論

宮頸癌前病變和宮頸癌多由HR-HPV持續感染發展而來，且大部分女性一生中會感染不同類型的HR-HPV，其中多數為一過性感染，患者可借自身免疫系統對病毒進行自我消除并痊愈，僅有少數患者會發展為持續性感染而觸發宮頸癌前病變甚至宮頸癌。

正常情況下，女性對致病菌的防御系統由外陰陰道正常解剖結構、陰道菌群、周期性內分泌變化及陰道宮頸局部免疫組成，是一個動態且相對平衡的體系。但在日常生活中，女性陰道微生態極易受到外界環境的刺激而改變，導致陰道內菌群分布失調，進而引起陰道微生態失衡。研究證實，女性陰道炎癥與HR-HPV持續感染存在較高相關性，致使宮頸病變的發生風險增大，尤其是當女性由于其他因素導致抵抗力下降時，可能引發內源性感染而導致陰道菌群失調，此時微生態環境內本應處于優勢地位的乳酸桿菌受到抑制，進而導致生殖道炎癥和HR-HPV持續感染發生，并進而引發宮頸病變[7]。

本研究結果顯示，外陰陰道假絲酵母菌病、唾液酸甘酶陽性、H2O2陽性、pH值陽性均是導致HR-HPV持續感染的危險因素。分析其原因為，細菌性陰道炎是女性生殖道主要感染類型，主要因陰道內菌群失調導致負責合成H2O2的乳桿菌數量大幅降低，加德納菌和厭氧菌大量繁殖，從而引發的一種混合性內源性感染；唾液酸甘酶則是加德納菌等致病菌群的有效標志物，其表達量大，活性強，能有效反映致病菌侵襲和繁殖程度，亦是臨床診斷細菌性陰道炎的重要指標。乳酸桿菌減少，加德納菌和厭氧菌異常繁殖，引起陰道局部微生態失衡，促使生殖道炎癥性疾病發生，增加了HPV持續感染風險[8]。外陰陰道假絲酵母菌病是一種由致病菌假絲酵母菌引起的外陰疾病，當機體或局部免疫力下降時，假絲酵母菌會加速繁殖并變形為菌絲相，引起陰道分泌物增多、外陰瘙癢等；同時高速繁殖的假絲酵母菌能夠合成大量侵襲性酶類，促進炎癥反應的發生，進而增加陰道上皮組織的通透性，破壞正常的上皮細胞結構，增強機體對HR-HPV的易感性，同時降低清除率[9]。乳桿菌對于維持陰道正常菌群具有重要意義，其通過自身細胞成分的抗菌作用、釋放抗菌物質、刺激宿主局部免疫反應來維持陰道微生態的平衡，乳桿菌產生的H2O2促使具有過氧化物酶活性的蛋白抑制劑與過氧化物結合，或是直接通過激發過氧化物作用而抑制另一種細菌的生長來維持陰道的酸性環境，若乳桿菌減少或活性降低，將導致陰道pH值異常升高，增加生殖道感染的概率[10]。

因此建議避免濫用抗生素和不合理陰道沖洗，合理應用乳桿菌活菌陰道制劑修復陰道微生態，積極和規范治療細菌性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病，有助于降低HR-HPV持續感染，減少宮頸癌前病變和宮頸癌的發生。

綜上，HR-HPV持續感染與陰道炎疾病和陰道微生態存在顯著相關性，臨床中應注意指導女性正確進行會陰清潔，注意控制微生態動態平衡，從根源上預防女性生殖道疾病，從而維持女性生殖健康。