子宮內膜癌前哨淋巴結檢測技術中不同示蹤劑的應用研究

張偉鋒，舒艷，唐克峰，葉挺

子宮內膜癌已經成為全世界范圍內第二大危害女性生殖健康的惡性腫瘤[1]，占女性全部生殖系統腫瘤的20%～30%，而且其發病率呈現逐年上升趨勢。大部分子宮內膜癌患者會出現異常陰道流血及流液等臨床表現，嚴重影響女性健康[2]。子宮內膜癌主要采取分期手術治療，包括筋膜外全子宮切除術+雙側附件切除+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈旁淋巴結切除術，其中淋巴結受累情況是考慮子宮內膜癌后續治療的重要因素。大部分患者采取早期子宮切除術治療，同時切除雙側附件，或者是聯合腹主動脈附近、盆腔淋巴結清掃術治療。子宮內膜癌目前仍無統一的治療模式和范圍。給予早期患者前哨淋巴結檢測，實施局部選擇性切除淋巴結，能夠顯著提升手術成功率，提高患者健康水平。不同示蹤劑在前哨淋巴結顯影中的實際效果具有一定差異，探索檢出準確率高、快速且安全的示蹤劑方法具有積極意義。本研究以子宮內膜癌患者為對象，分析不同示蹤劑的前哨淋巴結識別效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年1 月至2021 年1 月浙江省湖州市婦女兒童醫院及中國科學院大學附屬腫瘤醫院收治的子宮內膜癌手術患者122 例，年齡45～78 歲，平均（55.3±8.7）歲；手術病理分期為Ⅰ期和Ⅱ期。納入標準：（1）與子宮內膜癌診斷標準相符且為Ⅰ期和Ⅱ期；（2）術前運用不同的示蹤方法行前哨淋巴結切除，采取腹主動脈附近和盆腔淋巴結清掃術治療；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）存在盆腔手術史；（2）存在嚴重性精神疾病；（3）存在其他惡性腫瘤患者。

1.2 主要儀器及常用試劑（1）亞甲藍注射液2 ml（20 mg），生產廠家為江蘇濟川藥業股份有限公司。（2）納米炭注射液，規格為1 ml（50 mg），輔料為聚維酮K30，主要成分為納米碳，生產廠家為重慶萊美藥業股份有限公司。

1.3 方法

1.3.1 示蹤劑分組 其中41 例接受的示蹤劑為亞甲藍混懸注射液（亞甲藍組），41 例接受的示蹤劑為納米活性碳混懸注射液（納米碳組），40 例接受的示蹤劑為亞甲藍聯合納米活性碳混懸注射液（亞甲藍聯合納米碳組）。

1.3.2 示蹤劑注射方法（1）納米活性碳混懸注射液注射：麻醉狀態下，常規消毒患者外陰及宮頸，在患者宮頸12、9、6、3 點鐘方向注射0.2 ml，緩慢推注，2～3 min 推完。（2）亞甲藍混懸注射液：常規消毒鋪巾后暴露宮頸，將5 ml 0.9%氯化鈉注射液與1 ml 亞甲藍注射液稀釋，稀釋后分別注射宮頸12、9、6、3 點鐘方向，位置由淺入深。（3）亞甲藍聯合納米活性碳混懸注射液：常規消毒鋪巾后暴露宮頸，注射劑量和方法同前。

1.3.3 術中定位前哨淋巴結 手術均在經腹或腹腔鏡直視下完成。術中打開腹膜后行全腹探查，術者首先標記被示蹤劑染色的淋巴管和前哨淋巴結，并描述前哨淋巴結的數目、大小、位置及與周圍血管神經的關系。

1.3.4 手術方式 對于沒有任何高危因素的子宮內膜癌患者，如果臨床及影像學資料顯示為I 期，僅需要行前哨淋巴結切除術；對于有高危因素的子宮內膜癌患者仍需行全子宮切除+系統淋巴清掃術，具體手術范圍參照2018年（NCCN）指南[3]。

1.4 觀察指標 計算所有患者前哨淋巴結檢出例數和總檢出例數，對比不同示蹤方法的各項檢出率（檢出率=檢出例數/總例數×100%），觀察所有患者的平均檢出枚數。評估不同示蹤方法的有效性：準確率、陽性預測值、敏感度和并發癥發生情況，并發癥包括感染、乳糜瘺和積液。評估不同示蹤方法的示蹤時間和持續示蹤時間。

1.5 統計方法 采用SPSS 22.0 統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；計數資料采用檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 前哨淋巴結的檢出率 納米炭聯合亞甲藍組的子宮內膜癌前哨淋巴結檢出率均高于單一示蹤方法（均P＜0.05），見表1。

表1 不同示蹤方法前哨淋巴結檢出率比較

2.2 敏感度和陰性預測值分析 122 例中僅77 例行前哨淋巴結切除，前哨淋巴結無轉移63 例，前哨淋巴結有轉移14例，術后進行放化療；其中亞甲藍前哨淋巴結檢測的陰性預測值為92.00%，敏感度為66.70%；納米碳檢測的陰性預測值為93.00%，敏感度為75.00%；納米炭聯合亞甲藍檢測的陰性預測值為97.00%，敏感度為80.00%。

2.3 并發癥發生率比較 亞甲藍組發生感染2 例，發生乳糜瘺2 例，并發癥發生率為7.30%；納米碳組發生感染2 例，發生乳糜瘺1 例，發生積液1 例，并發癥發生率為9.80%；亞甲藍聯合納米碳組發生感染1 例，發生乳糜瘺1 例，發生積液1 例，并發癥發生率為7.50%，3 組并發癥發生率差異無統計學意義（=0.167，P＞0.05）。

2.4 示蹤及持續示蹤時間比較 亞甲藍組示蹤時間為（37.89±4.00）s，持續示蹤時間為（10.79±0.77）h，納米碳組示蹤時間為（16.48±2.51）s，持續示蹤時間為（10.79±0.77）h，亞甲藍聯合納米炭組示蹤時間為（12.18±2.01）s，持續示蹤時間為（32.31±3.26）h。亞甲藍聯合納米碳組示蹤時間均低于亞甲藍組和納米碳組（t=25.579、4.320，均P＜0.05），持續示蹤時間均高于亞甲藍組和納米碳組（t=3.141、6.801，均P＜0.05）。

3 討論

當下臨床上常見的前哨淋巴結檢測技術主要包括三種類型，分別為放射性核素示蹤法、染料法以及聯合檢驗法，其中放射性核素示蹤法臨床效果好，但患者支付的費用較高且臨床操作要求高，要求醫療場所配制相關顯像設備及探測儀。本研究結果顯示聯合檢驗法實際操作雖較復雜，需要采取特殊儀器展開輔助檢查，但相對于單示蹤法來說，聯合檢驗方法示蹤效果更佳。熒光染料法是現階段國內外研究中的重點課題，相比于傳統藍染料檢驗來說，該檢驗方式能夠顯著提升前哨淋巴結雙側檢出率，但是該檢驗方式需要采取特殊顯像設備，需要應用熒光成像技術[4-5]。納米碳具有顯著的淋巴系統趨向性，可以在短時間內對所檢驗的淋巴結展開染色處理，且不會侵入患者血液循環系統中，能起到明顯的示蹤目的。對子宮內膜癌患者來說，在對其開展前哨淋巴結識別過程中，應用亞甲藍聯合納米碳作為示蹤劑，能獲得顯著的檢出效果，敏感性、陰性預測值和準確率高，且同時具有較高的安全性，患者出現并發癥的概率低。

最近新的分析方法基于閃爍圖像的評價也在探索預測淋巴結轉移的可能性。其中99mTc 標記的膠體仍然是最常用的放射性示蹤劑，但新的有前景的示蹤劑如99mTc-Tilmanocept 現在已經上市。在過去的幾十年里，單光子發射計算機斷層掃描（SPECT/CT）在臨床科室得到了更廣泛的普及，有大量證據表明它在子宮內膜癌患者前哨淋巴結檢測中的診斷準確性優于平面淋巴閃爍（PL）。科學家們也在研究新的混合技術，結合功能和解剖圖像來描述前哨淋巴結，但還需要進一步的證據來證明它們的價值。國內還是普遍運用示蹤劑檢測前哨淋巴結，但是各有優缺點。在最近的文獻報道中指出不同示蹤劑的最佳觀察時間和顯影效果差異明顯，納米炭雖然在國內各大婦產科醫院應用較多，但是在國外文獻上仍很少有報道，國內大部分學者認為納米炭顯影時間在10～20 min[6-7]。由于解剖結構的異常，使得淋巴引流個體差異明顯，示蹤劑在術中顯影的時間仍需多中心和大樣本的觀察和研究。

子宮內膜癌的淋巴轉移途徑及形式多樣，目前沒有統一的觀點。有學者認為腹股溝淋巴結及髂淋巴結、閉孔淋巴結轉移是子宮內膜癌患者的主要淋巴轉移[8]。也有研究認為腹主動脈旁淋巴結很少受累，一方面是髂總淋巴結的屏障作用[9]；另一方面是大多數子宮內膜癌為早期患者。另有學者指出髂總淋巴結或髂外、骶前淋巴結、閉孔淋巴結轉移后容易導致腹主動脈旁淋巴結轉移[10]。另外Fotopoulou等[11]研究發現子宮內膜癌患者中15.4%有腹主動脈旁淋巴結受累，其中受累的腫大淋巴結大部分位于腸系膜下動脈上方。另有報道指出子宮內膜癌患者可單獨出現腹主動脈旁淋巴結受累[12]。

有研究對病灶局限于淺肌層內且病灶＜2 cm 的早期子宮內膜癌患者分別行系統淋巴清掃術和僅行前哨淋巴結切除術[13]，結果顯示兩者的3 年無瘤生存時間無明顯差異，但后者的并發癥明顯減少，所以證實前哨淋巴結切除術是安全可行的。但前哨淋巴結用于子宮內膜癌的檢測在未來的發展中仍然需要面臨幾個方面的問題：（1）嚴格前哨淋巴結切除術的適應證及禁忌證[14]，避免出現過度手術或者加重手術的并發癥及后遺癥。（2）采用超分期技術聯合前哨淋巴結活檢術進一步提高前哨淋巴結的病理診斷及微轉移，可選擇直接行放化替代廣泛性子宮切除術，從而大大減少手術造成的損傷。（3）可以發明一種腫瘤靶向示蹤劑聯合微創技術，精準定位出前哨淋巴結位置，為診斷和切除前哨淋巴結提供新方向。