來那度胺聯合VD方案對多發性骨髓瘤患者T淋巴細胞亞群水平的影響

崔亞君

開封市人民醫院血液科，河南 開封 475000

多發性骨髓瘤（MM）是一種血液系統惡性腫瘤，是骨髓漿細胞克隆性增生導致的血液系統惡性疾病，該病的發病機制尚不清楚，可能與遺傳、化學物質、病毒感染等有關［1］，具有自然病程進展快、易復發、治療手段少、預后差的特點［2］，此病患者可發生嚴重骨痛、高鈣血癥、貧血、腎臟損傷等并發癥，從而可危及其生命安全［3-4］。目前，其發病率在血液系統惡性腫瘤中位居前列，隨著我國社會老齡化，其發病率也在逐年上升。近年來，蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑等藥物在臨床的廣泛應用，大大提高了MM 患者的生存質量。目前，MM 的治療措施包括化療、造血干細胞移植（HSCT）及靶向治療，但化療HSCT 配型困難、費用高，故大多數患者以化療為主要治療方案，但化療不良反應較多，且后期易導致耐藥性［5］。近年來發現雷利度胺通過調節免疫功能、抑制血管新生來治療MM［6-7］?；诖耍狙芯恐荚谔接懤桌劝仿摵蟅AD 方案對MM 患者T 淋巴細胞亞群水平的影響，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月—2020 年1 月開封市人民醫院收治的20例MM 患者臨床資料，采用雙盲法抽簽分成觀察組和對照組，將使用來那度胺聯合VD 方案治療的10 例患者納入觀察組，將使用VD 方案治療的10 例患者納入對照組。觀察組男8 例，女2 例；年齡45～70 歲，平均年齡（60.48±7.31）歲；Durie-Salmon 分期ⅡA1 例、ⅡB4 例、ⅢA3 例、ⅢB2 例。對照組男7 例，女3 例；年齡45～70歲，平均年齡（60.51±7.28）歲；Durie-Salmon 分期ⅡB5例、ⅢA3例、ⅢB2例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 入選標準

（1）納入標準：①患 者 均 經 病 理 學、 影 像 學等 檢 查 確 診，符 合中國醫師協會血液科醫師分會制定的《中國多發性骨髓瘤診治指南（2017 年修訂）》［8］中MM 診斷標準，Durie-Salmon 國 際 標 準 分 期為Ⅱ-Ⅲ期 患者，對 研 究 知 情 并 簽 訂同 意 書［9］；②均在樣本醫院確診且為初治患者；③臨床資料完整。（2）排除標準：①合并嚴重心腦血管疾??；②合并嚴重感染性疾??；③合并嚴重感染性疾病；④合并其他血液系統疾?。虎荽嬖诰癞惓；驅χ委煹囊缽男暂^差；⑥對本研究中使用的藥物過敏。

1.3 方法

1.3.1 觀察組 使用來那度胺聯合VD 方案治療：在治療的第1 d、第4 d、第8 d 和第11 d，為患者皮下注射硼替佐米（江蘇豪森藥業集團有限公司，生產批號20190814，規格：1 mg）1.3 mg/m2/次，在治療的第1 d、第2 d、第4 d、第5 天d、第8 d、第9 d、第11 d 和第12 d，為患者口服地塞米松片（安徽長江藥業有限公司，生產批號20170726，規格：0.75 mg）20 mg；同時口服來那度胺膠囊（北京雙鷺藥業股份有限公司，生產批號20180619，規格：25 mg），25 mg/次，1 次/d。28 d 為1 個治療周期，治療4個周期。

1.3.2 對照組 單用VD 方案治療，藥物使用方法、治療周期同觀察組一致。

1.4 評價指標

（1）比較治療前、治療4 周期后兩組患者血中血紅蛋白（Hb）、骨髓漿細胞。采用比色法檢測Hb含量；經骨髓涂片后觀察并記錄骨髓漿細胞。（2）于治療前、治療4 周期后抽取患者早晨空腹靜脈血5 mL，采用流式細胞儀（艾森生物（杭州）有限公司，NovoCyte D1040 流式細胞儀）用間接免疫熒光法檢測患者治療前后T 淋巴細胞亞群［CD4+、CD8+、CD4+/CD8+］。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。對于球對稱檢驗結果不符合協方差矩陣球對稱條件（P＜0.05）的數據資料，采用Greenhouse-Geisser 校正。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后Hb、骨髓漿細胞情況

經重復測量方差分析，治療前，兩組患者Hb、骨髓漿細胞水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4周期后，兩組患者Hb 含量均升高，骨髓漿細胞水平均降低，而且觀察組變化幅度更大，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后Hb、骨髓漿細胞情況（±s）

表1 兩組患者治療前后Hb、骨髓漿細胞情況（±s）

a表示與同組治療前對比，P＜0.05。

組別治療前觀察組(n=10）對照組（n=10）t值P值治療后觀察組(n=10）對照組（n=10）t值P值Hb（g/L）骨髓漿細胞（%）82.51±5.37 82.61±5.24 0.084 0.933 47.10±10.56 47.23±10.52 0.055 0.956 96.43±5.18a 89.51±5.10a 6.018＜0.001 21.23±8.52a 26.29±8.08a 2.723＜0.001

2.2 兩組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平情況

治療前，兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4 周期后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平降低，且觀察組變化幅度大，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平情況（±s）

表2 兩組患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平情況（±s）

a表示與同組治療前對比，P＜0.05。

組別治療前觀察組(n=10）對照組（n=10）t值P值治療后觀察組(n=10）對照組（n=10）t值P值CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+32.28±4.11 32.25±4.18 0.032 0.974 40.37±5.34 40.31±5.28 0.051 0.960 79.96±7.43 80.00±7.51 0.024 0.981 40.28±4.37a 36.41±4.26a 4.008＜0.001 31.45±4.64a 35.05±4.07a 3.682＜0.001 128.08±6.38a 103.88±7.29a 15.821＜0.001

3 討論

MM是以骨髓中克隆性漿細胞異常增生為特征的疾病，骨髓中漿細胞惡性增殖導致，分泌大量免疫球蛋白，進而引發一系列病理變化，使人骨質遭到嚴重破壞，進而引發腎功能不全，影響人體免疫功能。 作為人類發病率較高的血液系統惡性疾病，化療是目前主要的治療方式，選擇聯合用藥方案可增加藥物效果，提高疾病緩解率。

近年來，新型靶向藥物在治療多發性骨髓瘤方面得到了廣泛的應用，并顯現出良好的療效。硼替佐米是一種針對骨髓瘤的新型靶向藥物。此藥屬于可逆性蛋白酶體抑制劑。主要成分為人工合成的硼酸二肽化合物，可抑制核因子κB 活性，使腫瘤標志物水平下降，使得對地塞米松產生耐藥性的骨髓瘤細胞得以凋亡，提高藥物對病灶的敏感性；同時，該藥物還能與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結合，抑制腫瘤細胞內的蛋白酶體，使得腫瘤細胞增殖基因的表達受到抑制，進而抑制癌細胞分化及增殖，促使癌細胞凋亡。 有學者認為，骨髓微環境下，硼替佐米可抑制腫瘤細胞與膠質細胞相互作用，使藥物敏感性得到維持。藥理學研究表明，硼替佐米可抑制泛素特異性蛋白酶的活性，導致信號傳導蛋白發生降解，從而可阻斷細胞內信號傳導通路，最終導致細胞凋亡［9］。相關的研究指出，硼替佐米可逆轉人體對左旋苯丙氨酸氮芥、多柔比星及地塞米松等藥物的耐藥性。蛋白酶體抑制劑是治療MM 的里程碑式藥物，以蛋白酶體抑制劑為基礎的化療方案極大地提高了MM 患者的緩解率與生存率。 SONNEVELD 等［10］的結果顯示，加入硼替佐米的PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）方案對比沒有硼替佐米的VAD（長春新堿+阿霉素+地塞米松）組在CR 率（31.0%VS 15.0%）和無進展生存期（PFS）（35 個月VS 28 個月）方面均具有明顯優勢；DURIE 等［11］研究顯示，硼替佐米聯合來那度胺、地塞米松（VRD）更能顯著提高患者緩解率與生存率，ORR為82%，中位OS 為75 個月；PALUMBO 等［12］結果顯示，DARA、硼替佐米和地塞米松三聯治療組ORR為82.9%，12個月無進展生存率為60.7%。基于大量的臨床實驗，以硼替佐米為基礎的治療方案已經成為MM 的一線治療。聯用來那度胺與硼替佐米治療多發性骨髓瘤可顯著改善患者的免疫功能，減輕其體內的炎癥反應，促進其康復。來那度胺是一種新型的免疫調節劑。此藥可通過刺激T 細胞來促進IL-2 的分泌，從而可起到免疫調節作用。有研究指出，來那度胺可抑制細胞因子的合成，降低骨髓細胞的耐藥性，從而可促進骨髓細胞的凋亡。

大量臨床研究發現，VD 方案是MM 常用治療方案，MM 患者年齡較大，且心、肺、腎等重要臟器的生理功能較差，對VD 方案的耐受性較差，故需尋求一種更好的治療方案來提高MM的治療效果。

本研究結果顯示，治療4 周期后，兩組Hb 含量及CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，骨髓漿細胞及CD8+水平均降低，且觀察組變化幅度更大，表明MM 患者采用來那度胺聯合VD 方案治療可以降低骨髓病態漿細胞含量，改善貧血，糾正T 淋巴細胞紊亂。分析原因在于，來那度胺是一種新型抗腫瘤靶向藥物，對MM 的主要作用機制分為免疫方面和非免疫方面。免疫方面為該藥物可以促進T 淋巴細胞增殖和自然殺傷細胞（NK），從而增加CD4+細胞對非己組織的監視及CD8+和NK 對腫瘤細胞的直接殺傷作用［13-15］。非免疫方面為該藥物可拮抗血管內皮生長因子（VEGF）促進血管生成作用，從而減少骨髓內微血管增生現象及瘤細胞血供，降低瘤細胞分裂增殖速度及其對骨質的破壞［14-16］。VD 方案聯合來那度胺治療可發揮協同作用，共同使患者體內漿細胞含量減少，從而改善骨髓造血微環境，使Hb增多，糾正貧血［2，17］。

綜上所述，MM患者采用來那度胺聯合VD方案治療可以降低骨髓病態漿細胞含量，改善Hb 水平，糾正T 淋巴細胞紊亂，促進患者康復，療效顯著。