短鏈脂肪酸在類風濕關節炎中的研究進展*

何 進，黃天生

1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬光華醫院消化內科，上海 200052；3.上海市中醫藥研究院中西醫結合關節炎研究所，上海 200052

類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種成因復雜、慢性難愈的免疫系統疾病，以骨關節炎癥反應為主要癥狀表現，對患者的生活狀態影響巨大并給家庭和社會帶來沉重負擔。根據數據庫和病例定義，RA 在成年群體中患病率在0.5%～1%之間，每年每10萬例新病例中有5～50 例，多發于女性和老年群體［1］，由于涉及不止單一系統，其研究已不再局限于骨關節及免疫系統，腸道微生態也深入參與了該病的發生與發展。宿主的免疫系統與腸道微生物之間構成了一種微妙的平衡狀態，即宿主為微生物提供穩定且有利于其生存的生長環境，而腸道微生物在共生過程中為宿主承擔一部分分解、消化功能，改變藥物，環境毒物和重金屬的代謝結果［2］，并提供代謝產物使之獲得必要的營養素，短鏈脂肪酸（Short chain fatty acids，SCFAs）作為腸道微生物的主要代謝產物，能調節宿主細胞免疫代謝、使血清促炎因子減少，并且各種微生物之間形成種群之間的數量平衡以維護腸道黏膜屏障，減少感染風險。以下綜述將討論腸道微生態通過其產物短鏈脂肪酸對類風濕性關節炎形成的干預作用。

1 短鏈脂肪酸的來源及生理功能

1.1 短鏈脂肪酸的來源

微生物組這一概念最先由Joshua Lederberg 提出［3］，該觀點把人與共生微生物看成一個共生的超級生物。微生物與人體的關系可分為共存、共生或致病3 種狀態。另一種概念則認為腸道菌群是獨立于消化系統的器官，足夠長度的消化道為微生物提供了絕佳的生活場所。由于大腸內生長著為數眾多的微生物群，多數與機體形成共生關系，所以這些微生物也在大腸中發揮著重要的次級發酵、分解和消化作用，蛋白質、肽、糖蛋白等難以被人體消化的物質進入腸道后多可由腸道微生物發酵、分解、代謝。包括SCFAs、氣體和有機酸在內，都是由腸道微生物負責生產的，它們是代謝的產物［4-5］，生產者包括大腸桿菌在內的結腸厭氧菌［6］。SCFAs 是一類碳原子數小于5 的脂肪酸，一般而言，乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽含量最高［7］。機體腸道環境，如腸道運輸速度、pH 值、溫度、神經內分泌以及腸道微生物種群的數量和比例都可以影響SCFAs 的含量。與人類相同，使用高纖維膳食飼養可以在模型動物腸道提高SCFAs含量［8］，并觀察其干預效應。

1.2 短鏈脂肪酸的基本功能

在機體內，SCFAs 可以降低腸道pH 值，穩定結腸環境，控制腸內微生物種群和數量以維護腸道黏膜屏障，使結腸免受炎癥反應并降低有害菌的感染風險［9］，它們是結腸細胞的能量來源之一，也可以通過門靜脈運輸到外周循環以作用于肝臟和外周組織并參與介導宿主多種生物過程［7］。同時，SCFAs 尚可作為G 蛋白的耦聯構體，在GPR通路中發揮作用［10］，Yang 等［11］研究認為，腸道菌群在腸道白細胞介素22（IL-22）的生產過程中至關重要，SCFAs 通過促進AhR 和低氧誘導因子（HIF）1+表達來調節IL-22 的產生，并可減少結腸炎癥的發生。另外SCFAs 可激活Th1 細胞STAT3 和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），從而調節轉錄因子B淋巴細胞誘導的成熟蛋白1（Blimp-1）并調節白細胞介素（IL-10）的SCFAs誘導［12］。

2 短鏈脂肪酸與類風濕性關節炎

2.1 腸道微生態與類風濕性關節癥狀

越來越多的證據表明，腸道微生物及其代謝產物與各種自身免疫疾病的發病與炎癥狀態有著千絲萬縷的聯系。李培彩等［13］認為，免疫學和腸道菌群特征在最初的高峰期和關節炎復發之間是不同的，在關節炎的高峰期和復發期，膠原誘導型關節炎（Collagen induced arthritis，CIA）組厚壁菌的相對豐度低于對照組，類桿菌的相對豐度高于對照組。另外，已有證據顯示普氏桿菌具有與RA 患者中發現的兩種人類自身抗原相似的表位［14］。盡管目前并不清楚腸道屏障損傷以及微生態紊亂是慢性疾病狀態的結果還是致病因素［15］，微生物治療和膳食結構調整對患者都具有正面的效果。一項接受益生菌治療的關于益生菌和安慰劑的隨機對照研究顯示了服用益生菌對RA 的好處［16］。特定的細菌可能參與更多的腸內膳食營養的代謝和分解反應，上調SCFAs 的產生，下調血漿白細胞介素6（IL-6）和T細胞17的比例，以致關節炎癥狀也隨之得到緩解［17］。

2.2 短鏈脂肪酸有益于腸道屏障的維持

不只是炎癥性腸病［18］，包括RA 在內的其他自身免疫疾病也常伴隨著腸道屏障功能障礙［19］。腸道表面在結構上必然暴露于各種抗原和微生物環境中，黏膜炎癥可能導致耐受性降低或直接激活自身免疫［20］，腸上皮細胞和黏液層能夠強烈影響免疫反應并塑造微生物組成［21］，因此腸上皮細胞的穩定決定了腸道屏障的狀態，這是機體抵御微生物和抗原侵襲的重要物質結構，與腸道健康密切相關。上皮屏障的通透性增加預示著腸道屏障的衰退，導致腸漏綜合征［22］，而腸道微生態失調與結腸氧化應激增加、腸道屏障功能障礙，炎癥反應和全身自身免疫標志物有關［23］。Tajik 等［24］使用丁酸或腸道大麻素受體1 激動劑糾正腸道屏障的同時也觀察到了關節炎的緩解，研究認為丁酸鹽治療恢復了FITC-葡聚糖（FD4）的上皮屏障功能和胃腸道通透性并緩解關節炎癥狀，改善腸道屏障功能的治療可以減輕關節炎癥狀，丁酸鹽是微生態和腸道屏障平衡的重要介質。

2.3 短鏈脂肪酸是腸-關節軸的重要介導物質

RA 的發病過程是極為復雜的，其癥狀也不止步于關節相關癥狀，腸道環境穩態失衡或許顯示其系統性損害的某一方面。Zaiss 等［25］提出，機體與腸道微生物形成并實現了“微生物—腸—關節軸”這一特殊的共生關系，表明腸道的健康狀態和關節炎癥可以相互影響。持續用藥也使腸道微生物發生了變化，一些具有抗風濕作用的中草藥還能殺滅細菌，進入人體后將直接影響到腸道微生態［26］，小檗堿降低了腸道菌群的多樣性，以致產生丁酸鹽的細菌種類上調，促進丁酰輔酶A、乙酸-輔酶A 轉移酶（BUT）的表達和活性后，改善CIA大鼠的病理狀態［27］。中藥對腸道菌群的干預影響力度較來氟米特、甲氨喋呤更大，腸道微生物可能會影響苯丙氨酸代謝［26］，并進一步改變丙酸的水平［28］。在朝鮮白術（Nakai）干預后，小鼠關節腫脹程度得到了改善，并糾正了紊亂的腸道菌群和SCFAs，且具有劑量依賴性，使血漿中TNF-α、IL-1、IL-1β、IL-2、IL-6、hs-CRP水平下降［29］。

2.4 短鏈脂肪酸對免疫系統和炎癥反應的干預

補充微生物衍生的SCFA 丁酸鹽可降低關節炎的嚴重程度，已在小鼠實驗中得到了體現，Rosser 等［30］發現RA患者及小鼠與健康對照組相比，微生物來源的SCFAs 含量降低，研究還發現RA 患者外周血B 細胞亞群和IL-10B 細胞頻率與糞便中乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽水平相關，補充丁酸鹽可以緩解小鼠關節炎癥狀，但B 細胞缺乏小鼠不能獲益，表明了B 細胞在丁酸鹽介導關節炎抑制的獨特地位。這可能是由于通過AhR 激活補充丁酸鹽控制支持Breg功能的分子程序，同時抑制生發中心（GC）B 細胞和漿細胞分化，最終減輕了關節炎癥。Hui等［31］研究表明，丁酸鹽調節介導了CD4+T細胞向Treg細胞的分化，其產生抗炎細胞因子IL-10，從而影響Th17 細胞的功能，抑制了炎癥細胞因子的表達，最終緩解了CIA 小鼠的關節炎相關癥狀，除此之外，研究發現丁酸酯雖能選擇性抑制IL-17A，但不能抑制IFN-γ 的表達。Bai 等［32］發現丙酸鹽通過促進體內外Treg 細胞的擴增和IL-10 的升高來改善膠原誘導的關節炎，攝入富含抗性淀粉的高纖維飲食可以使腸道短鏈脂肪酸（SCFA）乙酸，丙酸鹽和異丁酸鹽的血清水平增加。

2.5 短鏈脂肪酸對骨代謝的干預

RA 的發生發展過程中，骨代謝的改變是其病理的一大特征［33］。破骨細胞被誘導、成骨細胞被抑制，原有的正常骨轉化狀態也被改變，使得RA 患者身上產生了不同程度的骨關節病理變化，例如軟骨損傷、骨侵蝕以及骨質疏松［34］。丁酸鹽或其來源細菌可調節Treg 細胞分化，促進實驗動物的骨骼形成。針對這一系列現象，研究者們設計了實驗以探究腸道SCFAs 對骨破壞和骨形成的干預作用。Lucas［35］等在CIA 小鼠模型中研究了SCFA 和高纖維飲食對炎癥性骨質流失的作用，丙酸鹽和丁酸鹽改善了小鼠的關節腫脹并使其握力增加，骨骼中破骨細胞特異性基因表達顯著下調，破骨細胞減少了19.55%，成骨細胞沒有顯著變化，抑制了骨質流失。Hager等［36］研究認為，服用高纖維飲食4 周后的人群，骨侵蝕標記減少、Th1/Th17 比率顯示RA 相關結局有所好轉。Yan 等［37］認為通過干預腸道菌群可以優化骨骼的生長和健康狀態，研究顯示，腸道微生物群誘導上調了胰島素樣生長因子1（IGF-1），促進骨骼生長和重塑，而且微生物分解產生的SCFAs 也具有相同效果，使用SCFAs 治療可以拮抗因藥物導致的IGF-1 下調。報道顯示，口服SCFAs 抑制了全身性自身免疫疾病，但SCFAs 仍有可能增加炎癥反應，在抗體誘導型的RA 中尤為如此。丙酸酯或丁酸酯的治療引起TNF-α表達的顯著上調。丙酸和丁酸處理的小鼠中誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達有增加的趨勢，可產生更高水平的NO 并促進破骨細胞的過度生成，導致關節損傷和骨量減少［38］。

3 總結

“腸—關節軸”概念的提出使科研人員和臨床醫師更加重視腸道微生物及其代謝產物在類風濕性關節炎中的干預作用。各種相關研究共同說明了短鏈脂肪酸在腸道穩態和腸道屏障的維護方面有著極重要的作用，同時在免疫、炎癥反應以及骨代謝方面也極具科研和臨床前景，這將為類風濕性關節炎患者帶來收益。短鏈脂肪酸對類風濕關節炎的影響來源于特定腸道菌群對膳食纖維的發酵分解，但目前的研究并不足以闡明腸道微生態及其產物短鏈脂肪酸對類風濕性關節炎產生正面效應的機制和源頭。因此，深入研究腸道菌群、膳食纖維及短鏈脂肪酸各單體將有助于認識本病發生發展過程，并為本病的預防與治療帶來臨床和實驗證據的支撐。