腦蛋白水解物聯合尼莫地平治療老年性腦淀粉樣出血性腦卒中臨床預后分析

黃曉青，紀海霞

江蘇省如皋市博愛醫院神經內科，江蘇 如皋 226503

隨著社會不斷的老齡化，腦卒中發生率越來越高，加重社會和家庭負擔，腦卒中臨床常見為腦梗死及腦出血，神經內科缺血腦卒中發生率高。近幾年來，越來越多研究是針對缺血性腦卒中的，對于出血性腦卒中的研究相對較少。顱內出血發生率約占腦卒中15%左右，而顱內出血病因常見的有自發性出血及外傷性出血，自發性出血有腦實質，高血壓動脈硬化腦小血管病，血管淀粉樣病變，腫瘤；凝血機制異常；藥物性等導致的出血，而出血性腦卒中常常來勢兇險，易危及生命，如果及時診治，患者可以獲得良好預后。本次研究是通過早期治療干預老年性腦淀粉樣出血性腦卒中患者的認知障礙，從而提高患者的生活質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月—2019 年1 月江蘇省如皋市博愛醫院神經內科住院且符合老年性腦淀粉樣出血性腦卒中的80例患者，年齡在61～80歲之間。隨機分為兩組，治療組40例是腦蛋白水解物聯合尼莫地平組，男27 例，女13 例，平均年齡（63.94±2.79）歲；對照組40 例是尼莫地平組，男26 例，女14 例，平均年齡（64.19±3.01）歲；兩組患者中有糖尿病12 例，高血壓病25 例，有吸煙史40 例，飲酒史27 例。兩組患者的一般資料性別、年齡、腦卒中高危因素，認知功能等具有可比性（P＞0.05）。

納入標準：（1）符合2018 年國際CAA 大會提出CAA波士頓診斷標準2.0 試行版的診斷標準［1］，主要診斷標準為年齡≥50歲；臨床表現為自發性腦出血、TFNE、認知障礙；影像學表現為T2MRI≥2個局限于腦葉的出血灶；腦出血、CMBs、cSS，沒有任何深部病灶的出血；（2）納入患者病程在1 周內。排除標準：外傷性顱內出血，高血壓動脈硬化型腦出血，顱內動脈瘤破裂出血、動靜脈畸形腦出血，煙霧病，藥物性及凝血機制異常，腫瘤等導致腦出血，顱內靜脈竇血栓繼發出血。

1.2 方法

兩組患者均予常規治療，控制及干預高危因素，腦保護及并發癥預防治療等。治療組在常規治療同時，發病后24 h內加用注射用曲克蘆丁腦蛋白水解物10 mL（吉林四環制藥有限公司）用0.9%氯化鈉注射250 mL 稀釋，1 次/d，連續使用3 周，口服尼莫地平（拜耳醫藥保健有限公司）30 mg/片，每日3次，1次1片、連續使用3周；對照組在常規治療基礎上加尼莫地平（拜耳醫藥保健有限公司）30 mg/片、每日3次，1次1片口服、連續使用3周。

1.3 觀察標準

（1）受損的神經功能通過美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評價，總分42 分，如果評分下降說明缺損神經功能的恢復變好；（2）認知障礙的評估采用簡易智能狀態量表（MMSE）［2］，通過對患者記憶力，定向力，命名、復述和執行力及邏輯推理等命令的理解、閱讀等，總分共30分，得分越高說明認知功能越好；（3）日常生活能力（ADL）主要包括運動、自理、交流及家務活動等，總分100分，分數越高說明日常活動能力越好。

1.4 觀察評定

治療前、治療后3 個月采用NIHSS，MMSE,ADL 量表進行評定。MMSE 量表評定為顯效：MMSE＞28分，有效：MMSE 27～28 分；無效：MMSE＜27 分。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。并在用藥期間觀察藥物不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效情況

治療后3 個月，治療組總有效率92.50%，對照組總效率77.50%，兩組患者總有效率對比，治療組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后NIHSS、MMSE及ADL量表評分情況

治療前兩組患者NIHSS，MMSE，ADL 量表評分，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3 個月治療組MMSE、ADL 評分高于對照組，NIHSS 評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE及ADL量表評分情況（±s） 分

表2 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE及ADL量表評分情況（±s） 分

a表示與同組治療前比較，P＜0.05。

組別NIHSS MMSE ADL治療組（n=40）對照組（n=40）治療前27.54±4.42 27.46±4.82治療后3個月15.13±2.82a 19.55±2.51a治療前16.14±2.10 16.07±2.18治療后3個月24.38±3.75a 22.38±2.87a治療前66.81±11.05 67.04±10.97治療后3個月80.25±14.76a 72.38±13.82a

2.3 兩組患者不良反應發生情況

兩組患者偶有皮疹，上腹部不適，心慌，睡眠障礙，無需特殊處理自行緩解。兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況 例（%）

3 討論

在神經內科臨床工作中最常見易復發的疾病腦卒中，大多數是缺血性的腦卒中，出血性腦卒中所占比重不是很大，但腦出血病情發展迅速致死率高，據統計，出血性腦卒中（ICH）占所有腦卒中死因的11%，而ICH 本身死亡率為50%，其中50%在發病前2 d 死亡。出血性腦卒中進一步分為自發性或外傷性的，自發性腦出血常見有高血壓動脈硬化型、腦血管淀粉樣變，腦小血管病、血管畸形、腫瘤、藥物相關性等。腦淀粉樣血管病（CAA）是僅次于高血壓動脈硬化型腦出血第二大病因，CAA 相關性腦出血占非創傷性腦出血的15%～40%［3］。腦血管淀粉樣變是屬于腦小血管病的一種，是淀粉樣物質沉積在大腦皮層小的和中等動脈的中外膜的一種腦血管病。淀粉樣物質以a40最常見，沉積在血管，而a42 沉積在腦實質，累及的動脈是位于大腦皮質及軟腦膜的表層，一般軟腦膜血管先受累，隨后累及皮層動脈，大腦后部最易累及部位是枕葉，其次是額葉、顳葉、頂葉。因此，出血通常發生在表層，皮質下或腦葉，而較少累及基底節區和腦干［4］。病理特點是大量淀粉樣纖維，有平滑肌變性；微動脈瘤樣擴張；纖維樣壞死；內膜增厚，血管出現雙腔改變；常呈斑片狀、節段性的受累，a 淀粉樣蛋白的沉積導致血管壁緊密連接丟失，纖維素樣壞死血腦屏障通透性增加，以及動脈瘤樣擴張是腦出血發生的重要原因。據統計，腦淀粉樣血管病患病率60 歲以上是8%，70 歲以上是30%，80 歲以上是37%～46%，90 歲以上是58%，因此腦淀粉血管病是年齡相關性的一種疾病。CAA 臨床分型有散發型和遺傳型兩種形式，散發型CAA 好發年齡主要見于70～90 歲的老年人，常無腦卒中高危因素。

散發型CAA［5］是一類常見的腦小管病，主要表現認知功能損害如快速進展的記憶力下降能，精神行為異常，嚴重時癡呆等，對于CAA 導致腦出血，有大概40%以上的患者有一定程度的認知功能下降，部分患者認知功能改變在ICH 前就已經發生；一項納入218 例既往無癡呆的自發性ICH患者的隊列研究發現，14.2%的患者在ICH后第1年出現癡呆，腦葉發生率更高達23.4%，CAA 患者發生腦出血后會促發認知功能障礙發生，CAA 相關性腦出血常見有腦葉血腫及微出血，腦葉出血易出現血腫擴大或反復顱內多灶性癥狀性的血腫，顱內血腫導致的顱內高壓累及相鄰的正常腦組織，顱內壓升高不僅會破壞出血灶內腦組織功能，嚴重時出現庫欣反應，而且還繼發性破壞出血灶遠處的腦區、腦灌注壓下降導致腦組織缺血缺氧進一步導致神經功能損傷，高級功能下降。目前，在臨床中對于CAA導致急性腦出血主要治療為降低顱內壓，減輕腦水腫，相對于腦出血后相鄰組織及遠隔的腦區缺血癥狀導致認知功能下降關注較少。

本研究通過腦蛋白水解物聯合尼莫地平治療老年性腦淀粉樣腦出血后認知功能改變，主要根據腦淀粉樣血管病腦出血的病理改變是腦血管壁通透性增加，是反復腦葉出血主要病理基礎，腦出血后血腫及腦水腫占位效應顱內高壓導致周圍腦組織繼發性缺血缺氧，以及腦葉出血后含鐵血黃素沉積在腦皮質表面，腦皮質表面鐵沉積增加腦出血復發及認知功能障礙程度。研究表明，腦蛋白水解物是一種多肽類藥物，能促進新生血管形成，對血管通透性有一定降低［6］，該研究還發現注射用腦蛋白水解物還能明顯降低NIHSS 量表評分，提高MMSE 及ADL 量表評分；認知功能及神經功能改善可能與，腦蛋白水解物含有的成分有關，該藥含有大量活性小分子肽，多種氨基酸及核酸的代謝、核苷酸能透過血腦屏障，抑制神經細胞受損，調整和改善神經元的蛋白質及核酸代謝，促進突觸的形成，誘導神經元的分化，另外可以通過對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性導致的腦微出血，防止血管通透性升高引起的水腫；改善腦內能量代謝，增加腦組織對葡萄糖的利用，改善腦缺血缺氧狀態，對缺氧腦組織有保護作用；能夠提供神經遞質、肽類激素及輔酶前體，改善腦內神經遞質和酶的活性，促進神經重塑，從而促進受損腦組織恢復，改善神經功能［7］。周漢光等［8］研究認為腦蛋白水解物對鈣超載有一定的抑制作用，同時抑制興奮性氨基酸毒性，促進腦功能恢復有一定作用。尼莫地平是鈣離子拮抗劑，主要作用于腦內小血管，具有較高的親脂性易透過血腦屏障，從而對腦動脈有選擇性擴張的作用，增加腦血流量，另外尼莫地平還可以作用與鈣通道有關的神經元受體和腦血管受體，保護神經細胞的功能，保護血管內皮，改善腦供血，增加腦的缺血耐受力，不影響腦代謝，改善腦出血后缺血性腦損傷［9-10］。通過對以上的研究，觀察3 周腦蛋白水解物聯合尼莫地平治療老年性腦淀粉樣出血性腦卒中臨床療效發現，治療組較對照組在神經功能及認知改善方面均有顯著優勢。

綜上所述，腦蛋白水解物聯合尼莫地平治療老年性腦淀粉樣出血性腦卒中可以促進神經功能恢復，提高腦功能儲備能力，改善認知，兩者聯用未見明顯不良反應，安全性較高。