基于CT征象構建腎透明細胞癌WHO/ISUP分級積分評價系統

趙才勇 陳超 陳文 嚴志強 康書朝 崔鳳

腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma,ccRCC）是腎細胞癌最常見的病理亞型，占70%～80%，其侵襲性強，腫瘤相關致死率高[1]。2016版WHO/國際泌尿病理學會（International Society of Urological Pathology,ISUP）分級系統[2]根據腫瘤細胞核仁明顯程度將ccRCC分為4個等級，其中Ⅰ級和Ⅱ級為低級別腫瘤，Ⅲ級和Ⅳ級為高級別腫瘤。術前準確的腫瘤分級有助于臨床治療方案的制訂和預測預后[3-4]。CT多期增強掃描是ccRCC早期診斷、腫瘤分期等術前評估常用的影像學檢查方法。筆者通過對ccRCC患者CT征象篩選有效特征因子，構建術前無創預測ccRCC WHO/ISUP分級的積分評價系統，旨在為臨床治療方案的選擇和預后判斷提供客觀依據。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2017年1月至2022年9月杭州市中醫院（87例）和浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院（53例）收治且經病理檢查證實的ccRCC患者共140例，男98例，女42例，年齡28～86歲。納入標準：（1）經手術病理檢查證實且能明確病理分級的ccRCC；（2）術前行含平掃及增強皮髓質期、腎實質期和延遲期的腎臟CT掃描。排除標準：（1）CT圖像質量欠佳不能滿足圖像分析；（2）術前經放化療、介入等干預治療。根據WHO/ISUP分級，低級別組98例（Ⅰ級13例，Ⅱ級85例），高級別組42例（Ⅲ級34例，Ⅳ級8例）。采用分層抽樣法將患者以8∶2的比例隨機分為訓練集（112例，ccRCC低級別78例，高級別34例）和驗證集（28例，ccRCC低級別20例，高級別8例）。本研究經杭州市中醫院醫學倫理委員會批準（2022LL010）。

1.2 CT檢查方法 采用Siemens Sensation 16排、Somatom Force 192排或Philips Brilliance 128排螺旋CT掃描儀。掃描參數：管電壓120 kVp，管電流自動毫安秒設置；層厚5 mm，層間距5 mm。增強掃描采用高壓注射器經肘靜脈以2.5～3.0 ml/s注射碘海醇（300 mgI/ml），劑量1.5 ml/kg，分別于35、90、180 s行皮髓質期、腎實質期和延遲期掃描。

1.3 CT圖像分析 由2位經驗豐富的放射科高年資主治醫師在不知病理分級的情況下獨立觀察分析圖像。根據腎細胞癌CT圖像征象評價標準（參照既往文獻有關腎腫瘤圖像征象評價標準修訂[5-7]）進行定性、定量評價，主要包括：（1）腫瘤大小、數目、位置；（2）腫瘤形狀與邊界（類圓型：腫瘤呈類圓形、邊界清楚；分葉型：腫瘤呈分葉狀、邊界清楚；浸潤型：腫瘤浸潤生長、邊界欠清）、囊變（腫瘤邊界清楚且形態規則無強化低密度區，以其占腫瘤比例1/3為臨界值，分為無或少量囊變和大量囊變）、壞死（邊界模糊或形態不規則無強化低密度區，以其占腫瘤比例1/3為臨界值，分為無或少量壞死和大量壞死）、鈣化、假包膜、腫瘤血管；（3）皮髓質期強化程度：腫瘤實質強化程度高于或接近腎皮質定義為明顯強化，反之即為輕中度強化。

1.4 統計學處理 采用SPSS 26.0和Medcalc 19.0統計軟件。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。將差異有統計學意義的變量采用向前逐步選擇法進行多因素logistic回歸分析。根據回歸模型構建積分模型，采用Ben等[8]計算公式（b/bmin×2，b為各變量的回歸系數；bmin為最小回歸系數）四舍五入計算每個獨立因素的權重得分，各獨立因素得分相加為模型總積分。繪制ROC曲線評價模型的診斷效能，采用Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型的校準度。采用DeLong法比較logistic回歸模型和積分模型的AUC。為方便臨床應用，將積分模型分為3個積分區間。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 訓練集低級別組與高級別組ccRCC患者CT征象的比較 訓練集中，低級別組與高級別組患者的腫瘤大小、位置、形狀與邊界、壞死、鈣化、腫瘤血管和皮髓質期強化程度比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），但兩組患者數目、囊變、假包膜比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1，典型病例見圖1、2。

表1 訓練集低級別組與高級別組ccRCC患者CT征象的比較

圖1 71歲女性右腎低級別ccRCC患者（WHO/ISUPⅡ級）CT檢查圖[a：CT平掃病灶呈不均勻等低密度；b：CT增強皮髓質期，病灶呈類圓形，邊界清楚（0分），實質部分明顯強化，強化程度高于腎皮質（0分）；c：CT增強腎實質期，實質強化減退，內見少許壞死區（0分）]

圖2 70歲男性右腎高級別ccRCC患者（WHO/ISUPⅢ級）CT檢查圖[a：CT平掃病灶呈不均勻等低密度；b：CT增強皮髓質期，病灶形態欠規則，邊界不清（3分），實質部分輕中度不均勻強化，強化程度低于腎皮質（2分）；c：CT增強腎實質期，實質強化減退，內見大片壞死區（3分）]

2.2 logistic回歸模型構建和效能評價 兩組間單因素分析差異有統計學意義的7個變量方差膨脹因子均＜10（容許度均＞0.1），表明各變量之間不存在多重共線性。多因素logistic回歸分析結果顯示，形狀與邊界、壞死和皮髓質期強化程度對鑒別低級別和高級別的ccRCC患者差異均有統計學意義（均P＜0.05），其中分葉型或浸潤型、大量壞死及皮髓質期輕中度強化是預測高級別ccRCC的獨立危險因素，見表2。Hosmer-Lemeshow檢驗表明該模型有較好的校準能力（P＞0.05），該模型的 AUC 為 0.851（95%CI：0.762～0.941，P＜0.01），其診斷ccRCC分級的靈敏度為0.794，特異度為0.846，見圖3。

表2 ccRCC分級的多因素logistic回歸分析模型

圖3 鑒別低級別組和高級別組ccRCC logistic回歸模型和積分模型的ROC曲線

2.3 積分模型構建和效能評價 基于多因素logistic回歸模型各變量的回歸系數b值構建ccRCC分級的積分模型，包括形狀與邊界（分葉型2分或浸潤型3分）、大量壞死（3分）及皮髓質期輕中度強化（2分），總積分為8分。Hosmer-Lemeshow檢驗表明該模型的校準度好（P＞0.05），該模型的AUC為0.850（95%CI：0.760～0.940，P＜0.01），應用Youden指數確定最佳閾值（3.5），靈敏度為0.765，特異度為0.859，見圖3。logistic回歸模型和積分模型之間ROC曲線的AUC差異無統計學意義（Z=0.616，P＞0.05），表明兩模型高度吻合。

2.4 積分模型的驗證 為方便臨床評估與應用，進一步將積分模型分為3個積分區間：0～3分、4～6分、7～8分,見表3。隨著積分增加，各積分區間高級別ccRCC的發生率逐漸增高；驗證集進一步檢測積分評價系統，各積分區間高級別ccRCC的發生率分別為10.0%（2/20）、60.0%（3/5）、100.0%（3/3），見表3。

表3 高級別ccRCC在各積分區間的發生率

3 討論

ccRCC WHO/ISUP分級系統是判斷腫瘤惡性程度、預測侵襲性和潛在轉移能力的有效參數，直接影響臨床治療方案的選擇和預后判斷，是ccRCC患者5年生存率的預后決定因素之一[3-4]。由于腫瘤異質性的限制，經皮腎臟穿刺活檢有時無法準確判斷ccRCC組織分級，且其為有創檢查，有可能出現術后出血、感染等并發癥[9]。CT多期增強掃描是臨床診斷ccRCC及術前評估常用的影像學方法。本研究基于ccRCC患者CT征象成功篩選出預測WHO/ISUP分級的3個獨立危險因素：形狀與邊界、壞死、皮髓質期強化程度，進一步構建的積分評價系統有助于術前無創預測ccRCC組織學分級，方便臨床推廣應用。

多項研究發現基于CT平掃、增強圖像的紋理分析、機器學習等方法可用于術前預測ccRCC的WHO/ISUP高低分級，其AUC為0.81～0.94[10-12]。本研究術前預測ccRCC WHO/ISUP高低分級的logistic回歸模型和積分模型的 AUC 分別為 0.851（95%CI：0.762～0.941）、0.850（95%CI：0.760～0.940），診斷效能類似與文獻報道的組學模型，而且其操作簡單，便于日常臨床工作中應用。筆者進一步研究發現，在積分評價系統第一積分區間（0～3分），訓練集和驗證集高級別ccRCC的發生率僅為9.3%、10.0%，少于2個獨立危險因素，診斷更傾向于低級別ccRCC；在第三積分區間（7～8分），訓練集和驗證集均無低級別ccRCC發生，表明3個獨立危險因素均陽性表達，診斷更傾向于高級別ccRCC。隨著積分增加，高級別ccRCC的發生率逐步增高，低級別ccRCC的可能性降低。

有研究表明，腫瘤的形狀與邊界是預測ccRCC病理分級的獨立因素[5,7]。本積分系統中分葉型和浸潤型是預測高級別ccRCC的獨立危險因素，對應的OR值分別為3.601、7.126。李瓊等[7]研究發現70.7%高級別ccRCC表現為分葉狀或邊界不清，而73.0%低級別ccRCC表現為類圓形且邊界清楚。由于高級別腫瘤分化程度低、生長快，當局部受包膜束縛時，腫瘤形態不規則、分葉狀改變；浸潤性生長，與周圍正常組織分界不清，反應了腫瘤侵襲性及惡性程度高。本研究中73.5%高級別ccRCC呈分葉型或浸潤型，而74.4%低級別ccRCC呈類圓型，與李瓊等研究報道的結論相符。

本研究顯示腫瘤內大量壞死是預測高級別ccRCC的獨立危險因素，OR值為6.176，其中70.6%（24/34）的高級別ccRCC伴有明顯壞死，而低級別ccRCC大片壞死發生率僅為15.4%（12/78）。腫瘤性壞死與腎細胞癌的侵襲性相關，是其預后不良的獨立預測因素[13]。由于高級別腫瘤侵襲性強、生長速度過快，新生血管不能滿足其代謝需求，容易導致瘤體內部大面積壞死。因此，當腫瘤出現邊界不清無強化的大片壞死區時，相比低級別ccRCC，診斷高級別ccRCC的可能性更大。高級別組ccRCC實質部分皮髓質期強化程度低于低級別組，Coy等[14]研究亦支持本研究結論，進一步多因素logistic回歸表明皮髓質期強化程度是預測ccRCC高低分級的獨立預測因素，OR值為3.285。可能原因為由于高級別組ccRCC微小血管密度低于低級別組[15]，腫瘤早期強化程度與其自身微小血管密度呈正相關，從而導致其皮髓質期強化程度弱于低級別組。

本研究局限性在于：（1）本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；（2）樣本量較少，尤其是Ⅰ級和Ⅳ級ccRCC患者較少，有待于進一步加大樣本量并作前瞻性研究。

綜上所述，形狀與邊界、壞死程度和皮髓質期強化程度是預測ccRCC WHO/ISUP分級系統的獨立危險因素，基于以上CT征象構建的積分評價系統方便日常臨床應用，為治療方案的選擇和預后判斷提供重要的參考依據。