超微血管成像評估頸動脈斑塊穩定性的應用研究進展

孫李灣 張盛敏

心腦血管病一直是全球性的嚴重健康問題，腦卒中已成為全世界第二大致死和最大致殘原因[1]。動脈粥樣硬化是心腦血管病事件的獨立危險因素，通過破壞動脈內中膜，造成動脈的斑塊和狹窄。研究證實，心腦血管病事件發生的主要因素不是動脈狹窄，而是斑塊的不穩定[2-3]。斑塊內新生血管（intraplaque neovascularization,IPN）是斑塊不穩定的特征因素，IPN密度越大，斑塊越容易破裂、出血，因此IPN是引起心腦血管病事件的主要相關病理特征[4-7]。通過檢測IPN，能夠更好地評估斑塊穩定與否。超微血管成像（superb microvascular imaging,SMI）是一種新型超聲成像方式，無需靜脈注射對比劑即可顯示低速或微血管血流。SMI采取自適應算法，將重疊信號重新整理分析，識別和去除偽像，保留最細微的低速血流信號細節，更精準和全面地獲取斑塊內超微血管圖像，有助于評估斑塊穩定性[8-9]。本文就SMI評估頸動脈斑塊穩定性的應用研究進展作一綜述。

1 斑塊穩定性

以往研究頸動脈斑塊對心腦血管的影響主要集中于斑塊引起的管腔狹窄，過去20多年諸多臨床實驗都采用測量頸動脈狹窄作為風險分層的手段[10]。但是斑塊穩定性與心腦血管病事件關系更緊密[11]。美國神經放射學會血管壁成像研究組通過研究得出了3個基本結論：（1）狹窄程度是頸動脈斑塊體積和延伸程度的弱指標；（2）超聲檢查上看到頸動脈斑塊的部分內在特征與未來的冠狀動脈和腦部事件密切相關；（3）這些斑塊內在特征顯著增加了中風的風險，與狹窄程度無關[12]。因此越來越多的研究將目光聚焦于斑塊的特征[2]，包括IPN、富含脂質的壞死核心（large lipid rich necrotic core,LRNC）、薄或厚的纖維帽（thin or ruptured fibrous cap,TRFC）[13]、活動性炎癥、斑塊裂縫等。IPN已被證明在斑塊不穩定中起著關鍵作用，是不穩定斑塊的標志[11,14]。

新生血管是在原有毛細血管基礎上通過血管內皮細胞的增殖與遷移，從原先存在的血管處以芽生或非芽生的形式生成，IPN來源于血管外膜滋養血管[15]。IPN造成斑塊不穩定的主要原因是，一方面新形成血管尚未成熟，縫隙連接比正常血管更寬，因此脂質和炎性細胞會進入斑塊，導致斑塊增大和管腔狹窄；另一方面新生血管脆弱、不穩定，容易受血管外組織的影響而破裂，導致斑塊內出血，最終造成心腦血管病事件[16-18]。通過觀察IPN密度，判斷斑塊穩定性，可以達到評估心腦血管病事件風險程度的目的。

2 SMI

SMI是近年發展的檢測低速和微血管血流的一種新型超聲成像技術[8]。傳統彩色多普勒和能量多普勒采用壁濾去除偽像，因此在去除雜波的同時也會消除低速血流和微血流，導致真實數據的缺失[19]。而SMI可顯示管徑≤100 μm，流速≤0.1 cm/s的血管，其主要原理是采取自適應算法，將重疊的血流信號和組織運動偽影重新整理分析，識別和去除偽像，顯著降低組織運動干擾，保留最細微的低速血流信號細節，從而更精準和全面地顯示低速血流信號分布[9,20]。SMI包括灰階成像模式（mono-chrome superb microvascular imaging,mSMI）和彩色成像模式（color superb microvascular imaging,cSMI）。mSMI能顯著顯示血流信息，而cSMI可以同時顯示二維灰階和彩色血流信息。SMI可以提供更高幀速率和高分辨率圖像，相對于傳統彩色超聲，具有實時性強、靈敏度高及偽像少的優點。

因為SMI可以分析組織的血管數量、走形、分布等細節，在目前的研究報道中，已被運用于多個領域。例如對甲狀腺和乳腺疾病的結節分級和良惡性鑒別診斷[9，21-22]，并有研究指出其有望用于甲狀腺消融病變的臨床隨訪[23]；在肌骨超聲方面，Kandemirli等[24]證實，與能量多普勒超聲相比，SMI檢出幼年特發性關節炎滑膜或腱鞘中新生血管的靈敏度更高，可用于指導臨床治療；SMI不單可用于淺表器官，于腹部臟器也有優勢，如 García-Jiménez 等[25]最近報道，用 SMI可以觀察胎兒宮內生長受限情況下的胎盤微血流情況；Leong等[26]初步研究發現，與傳統多普勒技術相比，SMI可以檢測可疑腎腫塊微血流分布情況，是鑒別腎惡性腫瘤的潛在有用方式；SMI在檢測肝臟局灶性病變微血管特征中也表現優異[27]；SMI臨床價值正在被不斷挖掘，有望成為新的超聲檢查常規項目，從而提高超聲檢查對各類疾病的診斷效能。

3 SMI與頸動脈斑塊

IPN是斑塊不穩定的重要特征，而SMI恰巧具備優越的微血管成像能力，可以實現斑塊內微血管血流信號（intraplaque microvascular flow,IMVF）的可視化，評估斑塊的穩定性，觀察臨床治療效果，改善風險分級、預測心腦血管病事件的發生。在SMI評估斑塊穩定性的價值方面，勇強等[28]較早開始研究SMI技術診斷頸動脈斑塊新生血管的價值，并且給予了肯定；程令剛等[29]加入病理對照研究，發現SMI顯示的新生血管與病理檢查結果一致性好（系數為0.75），但是IPN檢出率較低；邢媛媛等[30]發現，SMI在潰瘍斑塊中的IPN檢出率較高，且多位于斑塊肩部。這些早期的研究都肯定了SMI在評估IPN中的價值，發現IPN在斑塊肩部及基底部多見，易破裂脫落，與Shah等[31]研究結果相同，認為SMI是未來檢測斑塊穩定性的潛在有用工具。但他們研究也存在一些不足，例如樣本量少且單一，部分研究缺乏病理對照等，但這些結果為后期進一步研究奠定了基礎。

在之后的幾年，國內外學者不斷加深SMI在頸動脈斑塊穩定性中的應用研究，采取多中心研究、擴大樣本量、探討SMI與組織病理學的內在聯系、量化微血管等方式，獲得更準確、可靠的研究結果。Zhang等[32]首次對斑塊組織進行CD34免疫組化染色，發現不同SMI分級的斑塊微血管密度差異有統計學意義，得出SMI檢測新生血管的靈敏度、特異度和準確度分別為 1.00、0.65和 0.69；Wang等[33]通過對有中風或腦缺血病史且斑塊較大的大樣本患者進行研究，發現SMI是中風或其他動脈疾病并發癥未來風險分層方面的潛在工具；IPN數量會隨時間及治療而變化，Zamani等[34]將SMI動態視頻中IMVF信號分級，與組織病理學上的IPN數量進行對比，發現兩者呈正相關，由于斑塊為檢查完成后24 h內剝脫獲得，因此研究結果精準可信。隨著對SMI的深入研究，Chiba等[35]對IMVF信號進行時間-強度曲線的計算，量化了IPN，得出術前頸動脈SMI超聲可預測頸動脈內中膜切除術（carotid endarterectomy,CEA）中暴露于頸動脈期間經顱多普勒（transcranial doppler,TCD）上微栓塞（microembolic signals,MES）的發展，較之前研究更為精細化，預測可將這項技術用于臨床評估。

在現有研究中，國內外專家對于使用SMI對IPN分級尚無統一標準，目前主要分級見表1。

表1 SMI對IPN的分級

以上研究結果表明，SMI對于評估頸動脈斑塊穩定性有積極意義，但是目前學者評判斑塊血流信號分布的分級及最優機器參數調節尚未達成共識，這將導致研究結果偏差，因此需要更多樣本及更詳細的臨床研究加以驗證。

4 SMI與其他影像學技術

4.1 超聲造影（contrast-enhanced ultrasound,CEUS）CEUS是通過靜脈注射充氣微泡對比劑來精準顯示微小血管，從而實時反映組織血流灌注的技術。CEUS能顯示斑塊表面平整度、潰瘍及新生血管的數量及分布，可對斑塊進行風險分層及評估臨床治療效果，是目前檢測斑塊穩定性最常用的影像學技術[38-39]。Huang等[40]通過Meta分析得出：CEUS定性評估IPN的靈敏度和特異度分別為0.80和0.83，AUC為0.894；定量評估IPN的靈敏度和特異度分別為0.77和0.68，AUC為0.888，說明CEUS對IPN檢驗效能高。在幾項比較SMI與CEUS評估斑塊穩定性應用價值的研究中，均提示雖然CEUS效能比SMI稍高，但是兩者一致性好，準確率相近[29，32，34]；Song等[41]發現，SMI與 CEUS檢測頸動脈IPN結果呈正相關（r=0.89，P＜0.05），Kappa=0.73，一致性表現良好。考慮到CEUS需要靜脈注射對比劑，醫療成本高，且有對比劑過敏危險，不能重復檢查及一次對多個斑塊進行檢查，因此SMI在臨床應用的前景更加廣闊。

4.2 三維超聲（three-dimensional ultrasonography,3DUS） 3D-US是目前較為新穎的技術，通過一定的方式獲得目標的三維立體形態圖像。利用3D-US可以實現頸動脈斑塊的可視化和量化，分析斑塊體積、組成和形態[42]，從而更好地評估斑塊穩定性，為臨床治療提供依據。Spence等[43]研究顯示3D-US能夠獲得的頸動脈總斑塊面積和體積，比頸動脈內-中膜更能預測心血管風險。相對于2D-US，3D-US能可靠地顯示不穩定的頸動脈潰瘍性斑塊的表面形態，更具診斷潰瘍性斑塊的能力，提示斑塊的特性[44]。Zhou等[45]提出將分形維數應用于頸動脈斑塊的3D-US圖像，并證明此技術可以描繪斑塊表面的粗糙度和斑塊的體積紋理，對評估斑塊穩定性有重大意義。但是3D-US目前發展還不成熟，只能顯示斑塊的體積、形態及表面特征，關于斑塊內部信息獲取較少；并且3D-US對斑塊僅在短軸視圖中進行評估，這將錯過或很難量化彎曲或深血管中的斑塊；再者3D-US可重復性較差，對操作人員要求較高，目前普遍使用還有一定難度。但是隨著技術的進步，3D-US或許能消除組織干擾，顯示斑塊內新生血管的結構。

4.3 MRIMRI是一種鑒別軟組織的成像方式，通過磁場和射頻能量來提供斷層圖像。MRI通過對比前后的T1、T2、質子密度和加權脂肪飽和成像，描繪斑塊內組織學成分和斑塊高風險特征[46]。Gupta等[47]通過文獻回顧得出，在MRI上斑塊高風險特征的表征，如LRNC、TRFC和IPN可以提供額外的中風風險預測。Hoshino等[48]采用多因素logistic回歸分析得出，經MRI評估，SMI獲得的頸動脈斑塊內微血管流動信號是斑塊出血的重要預測因子（OR=8.46，95%CI：1.44～49.90，P＜0.05），表明 IMVF信號的存在與MRI T1-FFE圖像斑塊內出血的特征之間有關。雖然MRI能獲得更多斑塊特征信息，但是檢查時間長，費用高，運動偽像對獲得高質量圖像有較大的干擾，因此SMI在頸動脈斑塊穩定性的篩查中更具優勢和潛力。

5 SMI局限性及發展前景

SMI在顯示斑塊內低速血流和微小血管方面優于傳統多普勒技術，在評估斑塊穩定性方面有很高的臨床應用價值。但是SMI需要經驗豐富的操作者，因為觀察對象是管徑小、血流速度低的超微血流信號，加強對操作人員的培訓可以使結果更準確。另外，SMI目前尚沒有統一的操作模式和分級標準，對IPN的定量評估技術也沒有像CEUS成熟，這增加了評價IPN的難度，對分級要求較高的患者需要結合其他影像學檢查結果。而且，斑塊厚度也會對SMI評估IPN產生影響，較薄的斑塊新生血管少且細小，最終導致高估斑塊穩定性。此外，斑塊內鈣化纖維組織產生的偽像與IPN信號相似，這會高估斑塊的不穩定性。在操作中，可以通過二維灰階與SMI圖像雙幅對比來鑒別，因為IPN僅在SMI圖像上表現為強回聲，在灰階圖像上不顯示；還可以通過這點排除部分偽像：新生血管會隨著心動周期產生周期性變化，而鈣化與纖維組織卻不會[29]。

盡管如此，作為一項新發展的超聲血流成像技術，SMI具有較好的發展前景和較高的臨床應用價值。未來隨著科學技術不斷發展，可以在SMI模式下對IPN采用定量檢測，或將SMI與3D-US結合，直觀顯示斑塊內新生血管結構，更精準分析IPN，為更好評估斑塊穩定性提供可能。因此SMI有望成為判斷頸動脈IPN形成與臨床藥物治療療效評價的首選影像學方法，在評估心腦血管病事件風險中發揮更好的作用。