急性期帶狀皰疹患者雙側顳葉海馬區細胞代謝變化及與認知功能、疼痛程度的相關性

魏穎楠 王俊 嚴永興 張祖勇

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒再激活引起的一種沿神經節段分布的紅斑水皰樣皮膚感染性疾病，較常見于高齡、自身免疫疾病、使用免疫抑制劑等患者[1]。隨著我國人口老齡化的加劇，發病率也呈逐年上升趨勢。帶狀皰疹可引起多種并發癥，部分帶狀皰疹患者可累及中樞神經系統以及出現多臟器的嚴重并發癥，甚至導致死亡[2]。近期流行病學研究顯示，帶狀皰疹與癡呆存在一定的相關性，既往患帶狀皰疹的患者，后期出現癡呆的風險明顯增加[3-5]。但是目前對帶狀皰疹在急性期是否存在認知功能障礙及腦細胞代謝變化尚不清楚。

隨著磁共振掃描和分析技術的發展，無創傷性檢測活體人腦組織代謝功能已成為可能，并已被應用到認知神經科學的各個領域，磁共振波譜技術（magnetic resonance spectroscopy,MRS）是其中一種，在組織發生形態學改變前即可從腦代謝角度評價其變化程度，對疾病的診斷、治療效果評價等方面有很大的作用。筆者采用MRS檢測急性期帶狀皰疹患者雙側海馬區細胞代謝指標，并探討這些指標與患者認知功能、疼痛程度的相關性。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年7月至2021年12月杭州市第三人民醫院住院且發病1個月以內的急性期帶狀皰疹患者62例（帶狀皰疹組）；選取本院同期體檢志愿者55例作為對照組。納入標準：（1）帶狀皰疹診斷由皮膚科醫師參照診斷標準診斷[6]；（2）年齡25～90歲。排除標準：（1）顱內感染患者；（2）有長期使用鎮痛、鎮靜藥物者；（3）有癲癇病史者、精神疾病者。兩組對象一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經本院醫學倫理委員會批準（2021KA013），所有對象均簽署知情同意書。

表1 兩組對象一般資料的比較

1.2 方法

1.2.1 認知功能、疼痛程度評估 所有患者均于入組72 h內完成認知功能、疼痛程度（對照組除外）評估，由經過統一培訓的測評員完成。采用簡易精神狀態評價量表（mini-mental state examination,MMSE）評估患者的認知功能。MMSE量表篩查范圍包括定向能力（10分）、語言功能（8分）、詞語即刻回憶（3分）、延遲回憶（3分）、結構模仿（1分）、計算力（5分），總分30分，得分越高表示認知功能越好。采用數字分級法（numerical rating scale,NRS）評估疼痛程度，在10分制的標尺上根據程度進行自我評級，分為1～10分，根據對應數字可以將疼痛分為不同程度，即0分為無疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.2.21H-MRS檢測雙側海馬區細胞代謝 所有患者均在入組72 h內進行1H-MRS檢查評估海馬區細胞代謝情況。采用美國GE公司1.5 T磁共振掃描儀進行雙側海馬的1H-MRS檢查。1H-MRS采用化學位移成像進行單體素采集，點解析波譜序列掃描，在軸位T2WI上定位（中腦水平處的雙側顳葉海馬區，體素為7.5 mm×7.5 mm×7.5 mm），波譜采集時間約5～6 min。

應用波譜分析軟件自動完成基線校準及代謝物識別，同時計算各代謝物波峰曲線下的面積，代謝物主要包括氮-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）、肌酸（creatine,Cr）和膽堿（choline,Cho），以Cr為參照物，磁共振掃描儀自動算出各代謝物曲線下面積的比值，即NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho，進行相對定量分析。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用頻數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。海馬區細胞代謝指標與MMSE、NRS評分之間的相關性分析采用Pearson相關。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者認知功能、疼痛程度的比較 帶狀皰疹組患者MMSE評分為（26.24±4.39）分，對照組為（26.53±5.81）分，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。帶狀皰疹組患者平均病程為（9.77±6.50）d，平均NRS評分為（3.68±2.45）分。

2.2 兩組患者雙側海馬區細胞代謝變化的比較1HMRS檢查發現帶狀皰疹患者左、右側海馬區Cho/Cr水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），但兩組間海馬區NAA/Cr、NAA/Cho水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者雙側海馬區細胞代謝變化的比較

2.3 MMSE、NRS評分與海馬區細胞代謝之間的關系 MMSE、NRS評分與雙側海馬區Cho/Cr、NAA/Cr、NAA/Cho水平均無明顯相關性（均P＞0.05），見表3。

表3 MMSE、NRS評分與海馬區細胞代謝之間的關系

3 討論

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒再激活導致，臨床表現為條帶狀分布的、不超過機體中線的成簇樣丘疹及透明樣水皰，部分患者可伴有神經痛。目前，帶狀皰疹的發生率呈現逐年升高的趨勢，并逐漸趨于年輕化，流行病學數據顯示，一生中患一次以及多次帶狀皰疹的患者例數約占到成年總人口的1/3[7]。帶狀皰疹不僅帶來了醫療經濟負擔，同時常出現各種周圍、中樞神經系統的并發癥[8-11]，嚴重影響患者的生活質量。

認知是人的大腦接受外界信息，經過加工處理，并且轉換成內在的一種心理活動，從而獲取或者應用知識的過程，包括記憶、執行、語言、計算、視空間和理解判斷等方面。當上述認知域有2項或2項以上受累，并影響個體的日常生活或社會能力時，可考慮為癡呆。癡呆臨床癥狀的出現進一步加重家庭與社會的負擔，神經心理學量表可用于評估患者的認知功能，其中MMSE是臨床醫師常使用的作為評估患者認知損害的篩查工具之一。

近年來研究發現帶狀皰疹患者與癡呆密切相關。一項5年隨訪研究將眼部帶狀皰疹患者與對照組比較，結果發現帶狀皰疹患者5年后發生癡呆的風險增加了2.97倍[3]，Chen等[4]發現對于發生于任何部位的帶狀皰疹患者，其后期發生癡呆的風險仍然高于正常人1.11倍。本研究觀察了急性期帶狀皰疹患者的認知功能情況，發現與對照組相比，急性期帶狀皰疹患者無明顯癡呆臨床癥狀，MMSE評分差異無統計學意義（P＞0.05）。當然，這些帶狀皰疹患者后期是否更容易發生癡呆需要進一步的長期隨訪觀察。

本研究發現盡管急性期帶狀皰疹患者無認知功能障礙的臨床癥狀，但相比較于對照組，帶狀皰疹患者雙側海馬區細胞代謝發生明顯改變，以Cho/Cr改變最明顯。由于MRS是一種無創地分析活體組織代謝和生化改變的成像技術，能在組織發生形態學改變之前從生化代謝角度評價腦損害，已經廣泛用于檢查腦組織的細胞代謝情況，使得MRS可以預測患者認知功能下降和向癡呆的轉化。其中NAA、Cho、Cr是最常檢測的代謝物，NAA位于神經元內，由線粒體生成，NAA降低是腦組織神經元和軸索脫失的最佳標志之一[12-13]；Cho反映了腦內總膽堿的儲存量，影響認知功能和精神狀態；Cr在同一個體腦內含量相對穩定，常被作為參照值來衡量其他代謝物的含量。本研究發現急性期帶狀皰疹患者左、右側海馬區Cho/Cr相較于對照組降低，可能是由于MRS技術檢測的是生物代謝物，所以其可能對認知功能障礙的腦損害探測優于腦組織形態學的改變。帶狀皰疹患者在急性期存在海馬區細胞代謝的改變，是否為導致后期容易出現癡呆的因素之一，需要進一步的隨訪研究。

綜上所述，本研究發現急性期帶狀皰疹患者盡管無明顯癡呆臨床表現，但海馬區細胞代謝受到影響，臨床醫師應該重視急性期帶狀皰疹患者的認知功能變化，預防癡呆的發生。