PI-RADS v2.1聯(lián)合前列腺特異性抗原相關(guān)參數(shù)診斷臨床顯著性前列腺癌的預(yù)測(cè)模型及內(nèi)部驗(yàn)證

鐘宇，田芳，周姝，鄒明宇，張立波，劉文源

（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放射診斷科，沈陽(yáng) 110016）

前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率逐年攀升。2020年全球癌癥數(shù)據(jù)［1］報(bào)告，前列腺癌發(fā)病率為全球癌癥第四位和男性癌癥第二位，死亡率為男性癌癥第五位。目前，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在前列腺癌的診斷、治療和復(fù)發(fā)評(píng)估中發(fā)揮著核心作用［2］。2019年，前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（prostate imaging reporting and data system，PI-RADS）更新至PI-RADS v2.1［3］。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［4］建議對(duì)前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）升高的前列腺癌早期檢測(cè)首先行多參數(shù)MRI（multi-parametric MRI，mp-MRI），以減少過(guò)度檢測(cè)和治療的風(fēng)險(xiǎn)。mp-MRI包括T2加權(quán)成像（T2 weighted imaging，T2WI）、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)成像（dynamic contrast enhanced imaging，DCE）。mp-MRI可增加臨床顯著性前列腺癌（clinically significant prostate cancer，csPCa）的檢出率，同時(shí)指南指出前列腺mp-MRI中出現(xiàn)陰性結(jié)果并不排除癌癥的可能性。PSA是前列腺癌最重要的篩查標(biāo)志物，但診斷特異性不高，特別是總PSA（total PSA，tPSA）4～10 ng/mL時(shí)，與前列腺增生、前列腺炎、急性尿潴留、尿路感染等疾病引起的PSA升高存在交叉重疊［5］。本研究旨在建立PI-RADS v2.1聯(lián)合PSA相關(guān)參數(shù)的logistic回歸預(yù)測(cè)模型，探討其診斷效能并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，旨在提高臨床診斷準(zhǔn)確率，進(jìn)而減少不必要的穿刺活檢。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

收集2016年1月至2021年4月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放射診斷科就診的活檢前接受前列腺磁共振檢查且tPSA＞4 ng/mL患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過(guò)前列腺穿刺活檢或根治性切除術(shù)獲得病理結(jié)果確診。（2）磁共振影像及PSA相關(guān)數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：磁共振檢查前進(jìn)行過(guò)穿刺活檢或手術(shù)、前列腺增生治療、放療、藥物或激素治療。共納入150例，將Gleason評(píng)分≥7分的患者作為csPCa組（n=71），Gleason評(píng)分＜7分及良性疾病（前列腺增生、前列腺炎）患者作為非csPCa組（n=79）。從2組中按7∶3比例隨機(jī)分配至建模組和驗(yàn)證組。建模組105例（csPCa組50例、非csPCa組55例），驗(yàn)證組45例（csPCa組21例、非csPCa組24例）。移行帶107例，外周帶43例。本研究中，tPSA 4～≤10 ng/mL 34例，其中csPCa組5例，非csPCa組29例，tPSA＞10 ng/mL 116例，其中csPCa組66例，非csPCa組50例。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 影像學(xué)檢查方法

磁共振檢查采用3.0T西門子Verio掃描裝置，序列包括T2WI、T1WI、DWI和DCE。T1WI：TR 680 ms，TE 16 ms；T2WI：TR 3 000 ms，TE 89 ms，F(xiàn)OV 200 mm×200 mm，層厚4 mm。DWI：采用EPI單次激發(fā)序列（TR 4 500 ms，TE 93 ms，F(xiàn)OV 250 mm×210 mm，層厚4 mm，b值（50、1 000 s/mm2）。DCE：采用快速梯度序列，高壓注射器經(jīng)肘靜脈以0.1 mmoL/kg、2.5 mL/s給予釓噴酸葡胺，TR 3.3 ms，TE 1.6 ms，F(xiàn)OV 200 mm×200 mm，層厚4 mm，掃描時(shí)間約5 min。

1.3 PSA相關(guān)參數(shù)獲取

抽取靜脈血，獲得tPSA及游離PSA（free PSA，fPSA），計(jì)算fPSA/tPSA比值（f/t PSA）。讀取MRI測(cè)量腺體的橫徑、前后徑及縱徑，前列腺體積（prostate volume，PV）=橫徑×前后徑×縱徑×0.52，PSA密度（PSA density，PSAD）=tPSA/PV。

1.4 圖像分析

由2位具有5年以上前列腺磁共振閱片經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師以PI-RADS v2.1［3］為診斷標(biāo)準(zhǔn)共同閱讀圖像，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。根據(jù)csPCa存在的可能性給出總體評(píng)估類別：PI-RADS 1，極低；PI-RADS 2，低；PI-RADS 3，中等；PI-RADS 4，高；PIRADS 5，極高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。建模組采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較csPCa組與非csPCa組PI-RADS v2.1、tPSA、t/fPSA、PSAD指標(biāo)差異，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05）指標(biāo)作為自變量，建立PI-RADS v2.1與PSA相關(guān)參數(shù)的logistic回歸預(yù)測(cè)模型：（1）PI-RADS v2.1+tPSA；（2）PI-RADS v2.1+t/fPSA；（3）PI-RADS v2.1+PSAD。驗(yàn)證組采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較csPCa組與非csPCa組間PI-RADS v2.1、tPSA、t/fPSA、PSAD指標(biāo)差異，繪制PSA相關(guān)參數(shù)診斷csPCa受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，比較曲線下面積。將驗(yàn)證組數(shù)據(jù)代入logistic回歸方程，產(chǎn)生預(yù)測(cè)概率（P）：P=1/{1+exp（-LogitP）}；繪制P及PI-RADS v2.1診斷csPCa的ROC曲線，比較曲線下面積，計(jì)算約登指數(shù)確定臨界值，比較靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測(cè)值及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建模組患者基線特征比較及模型建立

結(jié)果顯示，csPCa組與非csPCa組PI-RADS v2.1、tPSA、t/fPSA、PSAD比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 建模組患者基線特征比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients in the modeling group

將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05）指標(biāo)作為自變量，建立PI-RADS v2.1與PSA相關(guān)參數(shù)聯(lián)合的logistic回歸預(yù) 測(cè)模型：（1）LogitP=-7.313+1.62PI-RADS v2.1+0.088tPSA（χ2=81.933，P＜ 0.05）；（2）LogitP=-0.453+1.833PI-RADS v2.1-39.811f/tPSA（χ2=95.803，P＜ 0.05）；（3）LogitP=-12.031+1.917PIRADS v2.1+29.206PSAD（χ2=108.144，P＜ 0.05）。

模型（1）（χ2=34.759，P=0.689）、（2）（χ2=7.255，P=0.509）、（3）（χ2=3.868，P=0.795）的霍斯默-萊梅肖擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果均為P＞ 0.05，表明預(yù)測(cè)模型與觀察數(shù)據(jù)擬合度狀況良好。

2.2 模型內(nèi)部驗(yàn)證

結(jié)果顯示，驗(yàn)證組中csPCa組與非csPCa組間tPSA、f/tPSA、PSAD、PI-RADS v2.1指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為-4.513、3.421、-5.203、-6.595，均P＜ 0.05）。繪制PSA相關(guān)參數(shù)診斷csPCa的ROC曲線，tPSA、f/tPSA、PSAD曲線下面積分別為0.823，0.741，0.897。見(jiàn)圖1。

圖1 PSA相關(guān)參數(shù)診斷csPCa的ROC曲線Fig.1 ROC curve of three PSA-related parameters in the diagnosis of csPCa

將驗(yàn)證組數(shù)據(jù)代入預(yù)測(cè)模型獲得預(yù)測(cè)概率（P），各P值與PI-RADS v2.1共同建立ROC曲線，見(jiàn)圖2。模型（1）、（2）、（3）及PI-RADS v2.1診斷csPCa的曲線下面積分別為0.927、0.915、0.984和0.899，Z檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較結(jié)果顯示，模型（1）、（2）與PI-RADS v2.1診斷csPCa的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）；模型（3）與PI-RADS v2.1診斷csPCa的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

圖2 3種回歸預(yù)測(cè)模型和PI-RADS v2.1診斷csPCa的ROC曲線Fig.2 ROC curve of three regression prediction models and PIRADS v2.1 in the diagnosis of csPCa

計(jì)算約登指數(shù)，取其最大值所對(duì)應(yīng)模型（1）、（2）、（3）的預(yù)測(cè)概率臨界值分別為0.535、0.245、0.373，PI-RADS v2.1以3.5分為臨界值（1～3分為良性，4～5分為惡性），計(jì)算3種模型和PI-RADS v2.1診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測(cè)值及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。結(jié)果顯示，模型（3）各指標(biāo)均較PI-RADS v2.1提高，見(jiàn)表2。前列腺炎、良性前列腺增生及csPCa的典型MRI表現(xiàn)見(jiàn)圖3～5。

圖3 前列腺炎患者（69歲，tPSA 10.2 ng/mL，f/tPSA 0.34，PSAD 0.09）MRI表現(xiàn)Fig.3 MRI performance in a patient with prostatitis（69 years old，tPSA 10.2 ng/mL，f/tPSA 0.34，PSAD 0.09 ng/mL·cm-3）

表2 3種回歸模型與PI-RADS v2.1診斷csPCa的效能比較Tab.2 Comparison of efficacy of three regression models and PI-RADS v2.1 in the diagnosis of csPCa

3 討論

PI-RADS評(píng)分對(duì)csPCa診斷效能較高［6-8］，本研究中PI-RADS v2.1診斷csPCa的靈敏度為90.5%，特異度為75.0%，與以往報(bào)道基本一致。PI-RADS v2.1提出非典型結(jié)節(jié)，澄清DWI評(píng)分2、3分的標(biāo)準(zhǔn)，新增中央帶及前纖維肌肉基質(zhì)帶評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，良性病變的界限更加清楚，增加了診斷特異度。外周帶DCE檢出前列腺癌的價(jià)值有限，僅當(dāng)DWI評(píng)分為3分時(shí)，陽(yáng)性DCE會(huì)使總評(píng)分“升級(jí)”為4分。陽(yáng)性DCE由于前列腺癌產(chǎn)生血管源性因子，隨著腫瘤體積增大，新生血管增多、滲透性增高，增強(qiáng)掃描早期快速?gòu)?qiáng)化，但發(fā)生于外周帶的小部分前列腺炎及肉芽腫等也呈相似的強(qiáng)化表現(xiàn)，影響PI-RADS v2.1評(píng)分［9］。移行帶T2WI為主要序列，DWI為次要序列。前列腺增生表現(xiàn)為腺體型和間質(zhì)型，腺體型常表現(xiàn)為長(zhǎng)T2信號(hào)，清楚、完全的邊界或被膜（典型結(jié)節(jié)）；間質(zhì)型常表現(xiàn)為短T2信號(hào)，大部分或無(wú)被膜（非典型結(jié)節(jié)），間質(zhì)型為主結(jié)節(jié)相對(duì)腺體型含有更多的細(xì)胞，組織稠密，細(xì)胞外水分較少，DWI也難以對(duì)移行帶間質(zhì)型增生結(jié)節(jié)與前列腺癌進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別，增加不確定性的結(jié)果［10］。

圖4 良性前列腺增生患者（61歲，tPSA 10.8 ng/mL，f/tPSA 0.11，PSAD 0.13）MRI表現(xiàn)Fig.4 MRI presentation of a patient with benign prostatic hyperplasia（61 years old，tPSA 10.8 ng/mL，f/tPSA 0.11，PSAD 0.13 ng/mL·cm-3）

圖5 csPCa患者（69歲，tPSA 9.98 ng/mL，f/tPSA 0.16，PSAD 0.19）的MRI表現(xiàn)Fig.5 MRI presentation of a patient with csPCa（69 years old，tPSA 9.98 ng/mL，f/tPSA 0.16，PSAD 0.19 ng/mL·cm-3）

PSA普遍應(yīng)用于前列腺癌篩查中，常用的相關(guān)參數(shù)包括tPSA、fPSA、f/tPSA、PSAD等。tPSA是最常用的腫瘤標(biāo)志物，但良惡性疾病存在重疊區(qū)間。fPSA主要由正常前列腺細(xì)胞產(chǎn)生，前列腺癌時(shí)tPSA顯著升高而fPSA相對(duì)降低，即f/tPSA與前列腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。已有研究［11］表明f/tPSA以0.16為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，靈敏度為71.64%，特異度為67.57%。PSAD綜合了tPSA與PV指標(biāo)，可校正因增生導(dǎo)致體積增大而引起的tPSA升高。我國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南［12］表明f/tPSA及PSAD對(duì)tPSA 4～10 ng/mL的前列腺穿刺具有指導(dǎo)意義。本研究csPCa組中tPSA 4～10 ng/mL 5例（7.0%），若僅參考f/tPSA、PSAD，則漏診1例csPCa，結(jié)合PI-RADS v2.1評(píng)分則全部建議穿刺活檢。

本研究將影像學(xué)與非影像學(xué)方法結(jié)合，建立了PI-RADS v2.1與PSA相關(guān)參數(shù)聯(lián)合診斷的logistic回歸預(yù)測(cè)模型：（1）LogitP=-7.313+1.62PI-RADS v2.1+0.088tPSA；（2）LogitP=-0.453+1.833PI-RADS v2.1-39.811f/tPSA；（3）LogitP=-12.031+1.917PIRADS v2.1+29.206PSAD。霍斯默-萊梅肖擬合優(yōu)度檢驗(yàn)表明3種模型與觀察數(shù)據(jù)擬合度良好；模型（3）診斷效能優(yōu)于單獨(dú)PI-RADS v2.1。說(shuō)明PI-RADS v2.1聯(lián)合PSAD診斷較單一PI-RADS v2.1診斷csPCa的靈敏度、特異度均有不同程度提升。最近研究［13］認(rèn)為，PSAD正常值為0.12 ng/mL·cm-3，數(shù)值越高惡性可能性越大，尤其在PSA灰區(qū)（4～10 ng/mL）時(shí)有很大參考價(jià)值。可見(jiàn)，PI-RADS v2.1結(jié)合PSA相關(guān)參數(shù)可以彌補(bǔ)單一診斷的不足，尤其當(dāng)PI-RADS 3分影像無(wú)法進(jìn)一步診斷時(shí)，可減少非前列腺癌患者過(guò)度穿刺活檢。

綜上所述，PI-RADS v2.1與PSAD聯(lián)合診斷csPCa的預(yù)測(cè)模型較單獨(dú)PI-RADS v2.1診斷效能明顯提高。本研究的不足之處：（1）隨機(jī)抽樣中可能存在選擇偏倚，樣本量相對(duì)有限，發(fā)生于移行帶或外周帶的比例也會(huì)影響良惡性鑒別診斷的評(píng)價(jià)；（2）穿刺活檢與根治性前列腺切除術(shù)獲得的病理結(jié)果可能存在一定偏差；（3）只針對(duì)主要病灶進(jìn)行分析，不能涵蓋所有病灶對(duì)PSA相關(guān)參數(shù)的影響。今后會(huì)擴(kuò)大樣本量，同時(shí)結(jié)合人工智能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行更為精準(zhǔn)、全面分析。