52例鈣通道阻滯劑中毒患者死亡影響因素分析

鐘志濤，趙敏

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院急診科，沈陽 110004）

鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）廣泛應(yīng)用于各種心血管疾病，如高血壓，特定的心律失常等［1］。2011年美國毒物控制中心協(xié)會（The American Association of Poison Control Centers，AAPCC）報道了11 764例成年人服用CCB過量的案例［2］。目前，我國缺乏大范圍的CCB中毒的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，本研究通過回顧性分析CCB中毒患者的臨床數(shù)據(jù)，對CCB中毒的臨床表現(xiàn)及死亡影響因素進行探究，為及早有效地干預(yù)CCB中毒提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料收集

本研究為回顧性病例對照研究。選取中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院急診科2014年6月至2021年6月收治的52例CCB中毒患者的基本信息和臨床資料，包括入院年齡、性別、入院心率（heart rate，HR）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、就診時間、白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、淋巴細胞計數(shù)（lymphocyte count，LYMPH）、中性粒細胞計數(shù)（neutrophil count，NEUT）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、紅細胞壓積（hematocrit，HCT）、血小板計數(shù)（platelet count，PLT）、總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、尿素（urea nitrogen，Urea）、肌酐（creatinine，Cr）、鉀離子、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時 間（acivated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原含量（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（d-dimer，DD），計算休克指數(shù)（shock index，SI）、中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），入院快速急診內(nèi)科評分（including rapid emergency medicine score，REMS）［3］、早期預(yù)警評分（modified early warning score，MEWS）［4］、格拉斯哥昏迷指數(shù)（glasgow coma scale，GCS）評分［5］。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 分組

根據(jù)28 d存活情況將患者分為生存組和死亡組，比較不同預(yù)后人群的差異，分析中毒后患者多臟器損傷情況。納入標準：CCB中毒患者；病例資料完整；隨訪資料完整。排除標準：既往存在肝衰竭、尿毒癥等嚴重臟器功能不全；臨床資料不完整或失訪。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析。計量資料進行正態(tài)性檢驗，以±s或M（P25～P75）表示，組間比較采用t檢驗（正態(tài)分布數(shù)據(jù)）或秩和檢驗（非正態(tài)分布數(shù)據(jù)）；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過單因素logistic回歸，篩選對結(jié)局有意義的影響因素，選取單因素分析中P＜ 0.05的變量，納入多因素logistic回歸分析，采用后退法篩選CCB中毒患者預(yù)后相關(guān)的影響因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線比較不同指標、評分之間的預(yù)測效能。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院急診科2014年6月至2021年6月共收治103例降壓藥類藥物中毒患者，其中CCB類73例，根據(jù)納入排除標準，最終納入52例CCB中毒患者。其中，女39例，男13例，年齡（50.6±20.3）歲（范圍14～89歲），平均就診時間6.5（2.1～14.5）h。臨床癥狀及輔助檢查中，表現(xiàn)為頭暈、乏力37例（71.2%），心悸、面色潮紅、低血壓30例（57.6%），惡心、嘔吐24例（46.2%），胸腔積液16例（30.8%），呼吸音粗12例（23.1%），少尿3例（5.8%）、心包積液3例（5.8%），間斷抽搐1例（1.9%）。根據(jù)患者一般生命體征及輔助檢查等指標，予以清除毒物、補液、升壓、血液凈化等對癥支持治療。其中40例予補充鈣劑，37例行洗胃治療，14例患者行血漿置換（生存組13例，死亡組1例）。最終52例患者中15例患者（女性11例，男性4例）死亡，死亡率為28.8%。

死亡組年齡、WBC、NEUT、AST、Urea、Cr、DD及REMS評分高于生存組（P＜ 0.05），而入院HR、TP、ALB及GCS評分則低于生存組（P＜ 0.05）。2組患者的臨床表現(xiàn)、特殊治療方式差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 影響因素及聯(lián)合診斷的ROC曲線分析結(jié)果

將2組數(shù)據(jù)中有統(tǒng)計學意義的指標進行單因素logistic分析，結(jié)果得出年齡、HR、WBC、AST、TP、ALB、Cr、REMS評分是預(yù)后的影響因素（P＜ 0.05），見表2。再將上述結(jié)果導入多因素logistic分析，最終得到年齡、WBC是影響CCB中毒預(yù)后的獨立危險因素，HR為保護因素（P＜ 0.05），見表3。

表2 臨床資料單因素logistic分析Tab.2 Univariate logistic analysis of the clinical data

表3 臨床資料多因素logistic分析Tab.3 Multivariate logistic analysis of the clinical data

多因素logistic分析結(jié)果顯示，年齡、HR和WBC聯(lián)合診斷對CCB中毒患者預(yù)后有預(yù)測價值，聯(lián)合診斷ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.948，靈敏度和特異度分別為100%和81.1%，臨界值為0.2，見圖1、表4。其靈敏度遠大于單獨的年齡、WBC或REMS評分對于中毒預(yù)后的診斷（P＜ 0.05）。表明年齡、HR和WBC聯(lián)合診斷能提高對中毒預(yù)后的診斷率。

表4 聯(lián)合診斷、年齡、HR、白細胞計數(shù)及REMS評分的ROC曲線比較Tab.4 ROC curve comparison of the combined diagnosis，age，heart rate，white blood cell count，and REMS

圖1 年齡、WBC、HR、REMS評分表及聯(lián)合診斷的ROC曲線Fig.1 ROC curve of the age，white blood cell count，heart rate，REMS，and combined diagnosis

對多因素logistic分析行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，將結(jié)果進行可視化處理，得到校準曲線（圖2），并得到擬合優(yōu)度檢驗P=0.992，表明預(yù)測模型與實際無統(tǒng)計學差異（＞0.05），預(yù)測模型與實際有較好的一致性，預(yù)測模型的準確性高。

圖2 聯(lián)合診斷預(yù)測模型的校準曲線Fig.2 Calibration curve of the combined diagnosis prediction model

3 討論

隨著高血壓患病人群數(shù)量的逐年增加［1］，CCB的使用率和易獲得性也在增加。CCB主要通過拮抗血管平滑肌細胞、心肌細胞、傳導系統(tǒng)中的L型電壓門控鈣通道來抑制鈣內(nèi)流，從而達到降低血壓或控制心率的藥理作用［6］。CCB中毒后主要表現(xiàn)為血壓降低，持續(xù)組織灌注不足也會導致乳酸酸中毒［7］。CCB中毒會抑制心血管系統(tǒng)外的鈣通道，對胰島細胞鈣離子通道的非選擇性阻滯會減少胰島素的釋放從而導致高血糖［8］，對腸道平滑肌細胞鈣通道的拮抗，可能導致腸梗阻［9］。也有研究［10］報道CCB過量可能導致急性腎損傷。雖然CCB中毒案例國內(nèi)鮮有報道，但本研究顯示CCB中毒患者死亡率也達28.8%，早期發(fā)現(xiàn)和積極干預(yù)對預(yù)后尤為重要。

對于CCB中毒的治療，常用的治療方案為洗胃、補充鈣劑、限制性補液復(fù)蘇、升壓、血液凈化等對癥治療［11-12］。隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展，藥物中毒急診血液凈化的作用和地位也越來越突出［13］。由于CCB與蛋白的結(jié)合率高［6］，血漿置換理論上能清除CCB與蛋白結(jié)合后的大分子物質(zhì)相關(guān)，補充鈣劑似乎也對CCB中毒有積極作用［11］，但本研究血漿置換、補充鈣劑在2組數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計學差異，可能是樣本量較小所致，尚需大樣本數(shù)據(jù)驗證血漿置換、補充鈣劑是否與CCB中毒預(yù)后相關(guān)。當支持治療和藥物干預(yù)癥狀無改善時，可考慮體外生命支持，如體外膜肺氧合［12］。

預(yù)后因素分析結(jié)果顯示，死亡組的Cr比生存組高，可能與部分患者存在慢性腎損傷潛在風險，加上CCB中毒導致低血壓和急性腎灌注不足有關(guān)［10］。AST升高多提示心肌細胞受損，死亡組AST較生存組高，可能與CCB主要作用靶點在心肌細胞相關(guān)［6］。死亡組的TP、ALB較生存組低，與臨床表現(xiàn)中心包積液、胸腔積液相關(guān)，嚴重的低蛋白血癥會導致血漿滲透壓降低，第三間隙積液增多，有效血容量減少，危重時導致頑固性低血壓，從而導致不良事件的發(fā)生。REMS評分對急診患者預(yù)后有較好的預(yù)測效果［14-15］。本研究REMS評分的AUC為0.811，靈敏度和特異度分別為80.0%和75.7%，臨界值為5.5，AUC僅次于聯(lián)合診斷，也提示REMS評分對CCB中毒預(yù)后診斷有重要作用。

綜上所述，年齡、HR、WBC是影響CCB中毒預(yù)后的獨立影響因素；年齡、HR、WBC聯(lián)合診斷對CCB中毒預(yù)后有較高的敏感性，且聯(lián)合診斷模型一致性較好；REMS評分對CCB中毒預(yù)后診斷有一定意義。本研究為回顧性分析，與實際臨床有一定偏差，有待進一步研究論證。