NOACs與華法林用于心臟瓣膜置換術后患者抗凝有效性和安全性的Meta分析

周強 吳思凡 王熙堯 楊元素 陶瑛瑛 黃曉暉 魏萌

中圖分類號 R542.5;R973 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）02-0230-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.02.17

摘 要 目的 比較新型口服抗凝藥（NOACs）與華法林用于心臟瓣膜置換術后患者抗凝的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。方法 計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、Web of Science、中國知網、萬方數據、維普網，收集NOACs（試驗組）對比華法林（對照組）用于心臟瓣膜置換術后患者抗凝的臨床研究，檢索時限均為建庫起至2021年7月。篩選文獻、提取資料后，采用Cochrane系統評價員手冊5.2.0推薦的偏倚風險評估工具對納入的隨機對照研究（RCT）進行質量評價，采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入的隊列研究進行質量評價，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析和敏感性分析。結果 共納入9項研究，包括7項RCT和2項隊列研究，共計4 962例患者。Meta分析結果顯示，生物瓣膜置換/修復術后，試驗組患者的卒中/系統性栓塞（SSE）發生率[OR=0.71，95%CI（0.52，0.97），P=0.03]、大出血發生率[OR=0.40，95%CI（0.30，0.54），P<0.000 01]、顱內出血發生率[OR=0.20，95%CI（0.04，0.95），P=0.04]均顯著低于華法林組，兩組患者的全因死亡率比較差異無統計學意義[OR=1.25，95%CI（0.88，1.79），P=0.22]。機械瓣膜置換/修復術后，兩組患者的SSE發生率[OR=1.52，95%CI（0.04，60.29），P=0.82]、全因死亡率[OR=0.26，95%CI（0.04，1.84），P=0.18]比較差異均無統計學意義。按隨訪時間進行的亞組分析結果顯示，生物瓣膜置換/修復術后，當隨訪時間≤3個月時，試驗組患者的SSE發生率顯著低于對照組[OR=0.20，95%CI（0.06，0.74），P=0.03]，而兩組患者大出血發生率比較差異無統計學意義[OR=0.67，95%CI（0.19，2.38），P=0.53];當隨訪時間>3個月時，兩組患者的SSE發生率比較差異無統計學意義[OR=0.74，95%CI（0.54，1.02），P=0.07]，而試驗組患者的大出血發生率顯著低于對照組[OR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P<0.001]。按研究類型進行的亞組分析結果顯示，生物瓣膜置換/修復術后，RCT研究中試驗組患者的SSE發生率顯著低于對照組[OR=0.51，95%CI（0.29，0.92），P=0.03]，而兩組患者大出血發生率比較差異無統計學意義[OR=0.58，95%CI（0.33，1.03），P=0.06]。隊列研究中兩組患者的SSE發生率比較差異無統計學意義[OR=1.03，95%CI（0.40，2.66），P=0.95]，而試驗組患者的大出血發生率顯著低于對照組[OR=0.20，95%CI（0.06，0.74），P<0.001]。敏感性分析結果顯示，所得結果較穩健。結論 對于生物瓣膜置換/修復術后患者，NOACs的有效性和安全性均優于或與華法林相當;對于機械瓣膜置換/修復術后患者，NOACs與華法林的有效性和安全性均無顯著差異。

關鍵詞 新型口服抗凝藥;華法林;心臟瓣膜置換術;術后抗凝;療效;安全性;Meta分析

Anticoagulant effectiveness and safety of new oral anticoagulants versus warfarin after heart valve replacement： a meta-analysis

ZHOU Qiang1，WU Sifan2，WANG Xiyao3，YANG Yuansu4，TAO Yingying1，HUANG Xiaohui1，WEI Meng1（1. Dept. of Clinical Pharmacy， General Hospital of Eastern Theater Command， the Chinese People’s Liberation Army， Nanjing 210002， China; 2. College of Pharmacy， Nanjing Jiangbei Hospital， Nanjing 210032， China; 3. School of Pharmacy， Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China; 4. Dept. of Research Training Division， General Hospital of Eastern Theater Command， the Chinese People’s Liberation Army， Nanjing 210002， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To compare the anticoagulant effectiveness and safety of new oral anticoagulants （NOACs） and warfarin after heart valve replacement， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS Retrieved from PubMed， Cochrane Library， Embase， Web of Science， CNKI， Wanfang database and VIP， clinical studies about the use of NOACs versus warfarin after heart valve replacement were collected during the inception to July 2021. After literature screening and data extraction， the quality of included randomized controlled trials （RCTs） were evaluated by bias risk assessment tool recommended by Cochrane system evaluator manual 5.2.0. After the quality of the included cohort studies was evaluated by Newcastle-Ottawa scale （NOS）， RevMan 5.3 software was used for meta-analysis and sensitivity analysis. RESULTS A total of 9 studies involving 4 962 patients were included， of which 7 were RCTs and 2 were cohort studies. Results of meta-analysis showed that after biological valve replacement/repair， the incidence of stroke and systemic embolism （SSE） [OR=0.71， 95%CI （0.52， 0.97）， P=0.03]， major bleeding [OR=0.40，95%CI（0.30，0.54），P<0.000 01] and intracranial hemorrhage [OR=0.20，95%CI（0.04，0.95），P=0.04] in trial group were significantly lower than warfarin group; there was no significant difference in all-cause mortality between 2 groups [OR=1.25，95%CI（0.88，1.79），P=0.22]. After mechanical valve replacement/repair， there were no significant difference in the incidence of SSE [OR=1.52，95%CI（0.04，60.29），P=0.82] or all-cause mortality [OR=0.26，95%CI（0.04，1.84），P=0.18] between 2 groups. The results of subgroup analysis according to the follow-up time showed that after biological valve replacement/repair， the incidence of SSE in trial group was significantly lower than that in control group when the follow-up time was ≤3 months [OR=0.20， 95%CI （0.06， 0.74）， P=0.03]; but there was no significant difference in the incidence of major bleeding between 2 groups [OR=0.67， 95%CI （0.19， 2.38）， P=0.53]; when the follow-up time was longer than 3 months， there was no statistical significance in the incidence of SSE between 2 groups [OR=0.74，95%CI（0.54，1.02），P=0.07]， while the incidence of major bleeding in trial group was significantly lower than control group [OR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P<0.001]. Subgroup analysis by study type showed that after biological valve replacement/repair， the incidence of SSE in the RCT in trial group was significantly lower than that in control group [OR=0.51， 95%CI （0.29， 0.92）， P=0.03]， but there was no significant difference in the incidence of major bleeding between 2 groups[OR=0.58，95%CI（0.33，1.03），P=0.06]. In cohort study， there was no significant difference in the incidence of SSE between 2 groups [OR=1.03，95%CI（0.40，2.66），P=0.95]， while the incidence of major bleeding in trial group was significantly lower than control group [OR=0.20，95%CI（0.06，0.74），P<0.001]. Sensitivity analysis results showed that the results of the above-mentioned meta-analysis were relatively robust. CONCLUSIONS For the patients underwent biological valve replacement/repair， the effectiveness and safety of NOACs are better than or similar to those of warfarin; for the patients underwent mechanical valve replacement/repair， there is no significant difference in the effectiveness and safety between NOACs and warfarin.

KEYWORDS ? new oral anticoagulant; warfarin; heart valve replacement; postoperative anticoagulation; efficacy; safety; meta-analysis

心臟瓣膜病（valvular heart disease，VHD）是指因先天性發育異常或由其他各種疾病（如風濕、退行性病變、感染等）引起的心臟瓣膜及其附屬結構解剖學或功能異常，最終可引發心力衰竭、心律失常等臨床綜合征[1]。該疾病影響著全球1億以上的人口，每年有數十萬嚴重的VHD患者需要進行心臟瓣膜置換術以提高生存質量和延長生存期，但由于心臟瓣膜置換術后易出現血栓，故患者需要接受抗凝治療[2]。華法林為維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs），主要用于心臟瓣膜置換術后血栓的預防性治療，雖然抗凝效果明確，但其體內代謝過程易受遺傳和環境因素（食物、藥物等）的影響，且治療窗窄，臨床用藥時需要通過頻繁調整劑量來達到目標治療濃度[3]。

新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs）主要包括凝血因子Ⅹa抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）和直接凝血酶抑制劑（如達比加群）。與華法林相比，NOACs具有更快的藥動學行為、更少的副作用，且無需頻繁調整劑量及監測患者凝血功能[4]。2021年歐洲心律協會相關指南指出，對于生物瓣膜置換/修復術后合并房顫的患者，尤其是在術后8～12周，NOACs可作為其有效的治療選擇，但缺乏相關的循證證據;而對于機械瓣膜置換/修復術患者，VKAs是上述指南唯一推薦的用于該類患者預防卒中/系統性栓塞（stroke and systemic emblism，SSE）的口服抗凝藥[5]。最新臨床研究發現，NOACs可用于預防機械瓣膜性心臟病患者SSE的發生[6]。在近年來的研究中，對于非瓣膜性房顫患者，NOACs已逐步替代華法林，但NOACs用于心臟瓣膜置換術后抗凝有效性和安全性的結果不一[7]。基于此，本研究采用Meta分析的方法比較了NOACs與華法林用于心臟瓣膜置換術后患者抗凝的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 研究類型為國內外公開發表的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 研究對象為接受心臟瓣膜置換術（包括機械瓣膜和生物瓣膜置換/修復術）且術后需要進行抗凝治療的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予NOACs，包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班或達比加群。對照組患者給予華法林，需根據患者的國際標準化比值（international normalized ratio，INR）調整劑量，INR目標范圍為2～3。兩組患者的療程或劑量不限。

1.1.4 結局指標 本研究的結局指標包括：（1）有效性指標，如SSE發生率（主要療效指標）、全因死亡率（次要療效指標）;（2）安全性指標，如大出血發生率（主要安全性指標，大出血標準參照國際血栓形成和止血學會相關指南定義[8]）、顱內出血發生率（次要安全性指標）。

1.1.5 排除標準 排除標準包括：（1）系統評價/Meta分析、病例分析、會議摘要或綜述;（2）重復發表的文獻;（3）無相應結果數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、Web of Science、中國知網、萬方數據、維普網等，同時補充搜索未公開發表的臨床試驗或交流會議。中文檢索詞為“新型口服抗凝藥”“直接口服抗凝藥”“利伐沙班”“達比加群”“阿哌沙班”“依度沙班”“華法林”“維生素K拮抗劑”“生物瓣膜”“機械瓣膜”;英文檢索詞為“new oral anticoagulant”“direct oral anticoagulant”“rivaroxaban”“dabigatran”“apixaban”“edoxaban”“warfarin”“vitamin K antagonist”“bioprosthetic valve”“mechanical heart valve”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2021年7月。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者嚴格按照文獻納入與排除標準獨立篩選文獻，提取有效數據并交叉核對，如遇分歧則與第3位研究者商議。提取資料包括：第一作者及發表年份、國家、手術類型、研究類型、患者例數、年齡、干預措施、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、隨訪時間和結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.2.0推薦的偏倚風險評估工具對納入的RCT進行質量評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法實施、數據完整性、報告偏倚和其他偏倚，每個方面均分為高偏倚風險、低偏倚風險和不清楚[9-13]。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入的隊列研究進行質量評價，包括研究對象選擇（0～4分）、組間可比性（0～2分）、結果/暴露因素測量（0～3分）;1～3分為低質量，4～9分為高質量[14-15]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。若各研究間無統計學異質性或異質性較小（I 2≤50%，P>0.1），采用固定效應模型進行分析;反之，則進行亞組分析或逐一剔除納入研究后進行敏感性分析，尋找異質性來源，明確是否存在臨床和方法學異質性，若無明顯的臨床和方法學差異，則采用隨機效應模型進行分析。對結果的穩定性進行敏感性分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關文獻679篇，經閱讀題目、摘要和全文后，最終納入9篇文獻[9-17]，其中7項RCT[9-13，16-17]、2項隊列研究[14-15];共計4 962例患者，其中試驗組1 642例、對照組3 320例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表2。

2.2 納入研究質量評價結果

7項RCT分別采用區組隨機化、交互式語音應答系統或計算機隨機數字發生器等隨機分組方法[9-13，16-17];7項RCT均采用了分配隱藏和雙盲試驗，結果數據均完整[9-13，16-17]，其中4項研究存在報告偏倚[9-10，12，16];7項RCT均不清楚是否存在其他偏倚來源[9-13，16-17]。2項隊列研究的NOS評分均為8分，為高質量研究[14-15]。結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 SSE發生率 9項研究（包括7項生物瓣膜置換/修復術和2項機械瓣膜置換/修復術）報道了SSE發生率[9-17]。生物瓣膜置換/修復術后患者中，各研究間無統計學異質性（P=0.32，I 2=14%）[10-15，17]，采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者的SSE發生率顯著低于對照組[OR=0.71，95%CI（0.52，0.97），P=0.03]。機械瓣膜置換/修復術后患者中，各研究間存在統計學異質性（P=0.05，I 2=75%）[9，16]，排除臨床和方法學異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者的SSE發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.52，95%CI（0.04，60.29），P=0.82]。

2.3.2 全因死亡率 7項研究（包括5項生物瓣膜置換/修復術和2項機械瓣膜置換/修復術）報道了全因死亡率[9-10，12-16]。生物瓣膜置換/修復術后患者中，各研究間有統計學異質性（P<0.1，I 2=84%）[10，12-14];排除Duan等[15]的研究后，異質性降低（P=0.48，I 2=0），考慮到異質性可能為該研究納入的兩組樣本量差異較大，故刪除該研究，對其余4項研究采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，兩組患者的全因死亡率比較，差異無統計學意義[OR=1.25，95%CI（0.88，1.79），P=0.22]。機械瓣膜置換/修復術后患者中，各研究間無統計學異質性（P=0.93，I 2=0）[9，16]，采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，兩組患者的全因死亡率比較，差異無統計學意義[OR=0.26，95%CI（0.04，1.84），P=0.18]。

2.3.3 大出血發生率 6項研究（均為生物瓣膜置換/修復術）報道了大出血發生率[11-15，17]，各研究間無統計學異質性（P=0.26，I 2=23%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者的大出血發生率顯著低于對照組[OR=0.40，95%CI（0.30，0.54），P<0.000 01]。

2.3.4 顱內出血發生率 3項研究（均為生物瓣膜置換/修復術）報道了顱內出血發生率[12-13，17]，各研究間無統計學異質性（P=0.72，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者的顱內出血發生率顯著低于對照組[OR=0.20，95%CI（0.04，0.95），P=0.04]。

2.3.5 亞組分析 因納入的機械瓣膜置換/修復術相關文獻的樣本量較小，故未對其進行亞組分析，本文僅對生物瓣膜置換/修復術后患者的主要療效和安全性指標進行亞組分析。首先，將生物瓣膜置換/修復術后患者按隨訪時間進行亞組分析。當隨訪時間≤3個月時，試驗組患者的SSE發生率顯著低于對照組[OR=0.20，95%CI（0.06，0.74），P=0.03]，而兩組患者的大出血發生率比較差異無統計學意義[OR=0.67，95%CI（0.19，2.38），P=0.53]。當隨訪時間>3個月時，兩組患者的SSE發生率比較差異無統計學意義[OR=0.74，95%CI（0.54，1.02），P=0.07]，而試驗組患者的大出血發生率顯著低于對照組[OR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P<0.001]。其次，將生物瓣膜置換/修復術后患者按研究類型進行亞組分析。在RCT研究中，試驗組患者的SSE發生率顯著低于對照組[OR=0.51，95%CI（0.29，0.92），P=0.03]，而兩組患者的大出血發生率比較差異無統計學意義[OR=0.58，95%CI（0.33，1.03），P=0.06]。在隊列研究中，兩組患者的SSE發生率比較差異無統計學意義[OR=1.03，95%CI（0.40，2.66），P=0.95]，而試驗組患者的大出血發生率顯著低于對照組[OR=0.20，95%CI（0.06，0.74），P<0.001]。結果見表3。

2.4 敏感性分析

分別以SSE發生率、全因死亡率、大出血發生率和顱內出血發生率為指標進行敏感性分析。結果顯示，分別逐一剔除單項原始研究后，各結局指標均未發生顯著變化，提示所得結果較穩健。

3 討論

無論是接受機械瓣膜還是生物瓣膜置換/修復術，患者術后均需長期服用抗凝藥物，其中無房顫患者在生物瓣膜置換/修復術后需服用3～6個月的抗凝藥物，而生物瓣膜置換/修復術后合并房顫和機械瓣膜置換/修復術后患者，則需終生服用抗凝藥物[18]。NOACs主要包括直接凝血酶抑制劑和凝血因子Ⅹa抑制劑，前者能特異性阻滯凝血酶活性，后者通過與凝血因子Ⅹa的活性位點結合來阻止凝血酶原轉變為凝血酶，從而發揮抗凝作用[5]。但心臟瓣膜置換術后，NOACs是否可以替代華法林用于抗凝治療仍存在爭議[19]。Malik等[20]一項關于生物瓣膜置換術后合并房顫患者的Meta分析結果顯示，NOACs與華法林的有效性和安全性均相當。Adhikari等[21]的Meta分析結果發現，對于生物瓣膜置換術后合并房顫患者，NOACs與華法林的有效性相似，但安全性更高。雖然上述兩項Meta分析結果均表明，服用NOACs與華法林患者的SSE發生率無顯著差異，但隨后韓國的一項臨床研究發現，華法林組有4例患者發生SSE，依度沙班組未有患者發生SSE[17]。美國的一項回顧性研究結果顯示，利伐沙班引起的卒中發生率顯著低于華法林[15]。上述研究結果提示，在SSE發生風險上，NOACs可能優于華法林。而本研究結果顯示，在生物瓣膜置換/修復術后患者中，服用NOACs患者的SSE、大出血、顱內出血的發生風險均顯著低于服用華法林患者，但兩組患者的全因死亡率比較差異無統計學意義。這提示，生物瓣膜置換/修復術后患者使用NOACs的抗凝效果優于華法林。

有研究認為，心臟瓣膜置換術后患者早期（≤3個月）的血栓發生風險較高，但缺乏臨床試驗數據[5]。早期已發表的關于生物瓣膜置換術后合并房顫患者的Meta分析雖然認為，NOACs與華法林的有效性相當，但均未觀察患者術后3個月內NOACs與華法林的抗凝療效[20-21]。本研究以隨訪時間的不同進行了亞組分析，結果顯示，當隨訪時間≤3個月時，NOACs組患者的SSE發生率顯著低于華法林組，而NOACs組患者的大出血發生率與華法林組比較差異無統計學意義;當隨訪時間>3個月時，NOACs組患者的SSE發生率與華法林組比較差異無統計學意義，而NOACs組患者的大出血發生率顯著低于華法林組。可見，無論是術后早期還是長期隨訪，NOACs在降低SSE發生率和大出血發生率方面均與華法林相當或優于華法林。按研究類型進行的亞組分析結果顯示，無論是RCT還是隊列研究，NOACs在降低患者SSE發生率和大出血發生率方面也與華法林相當或優于華法林。

有研究比較了機械瓣膜置換/修復術后患者使用達比加群與華法林的有效性和安全性，但因達比加群組患者發生SSE和大出血事件過多，使得該研究被提前終止[9]。但2020、2021年發表的兩篇前瞻性研究發現，患者于機械瓣膜置換/修復術后服用利伐沙班抗凝，隨訪3個月內未有嚴重血栓或者大出血事件發生[6，16]，雖然這2項研究納入的樣本量少，但所得結果提示可就該領域進行更大樣本量的臨床試驗[22-23]。本研究結果顯示，機械瓣膜置換/修復術后患者中，兩組患者的SSE發生率、全因死亡率比較，差異均無統計學意義。這提示NOACs或許可以作為機械瓣膜置換/修復術后抗凝治療的方案之一。

綜上所述，對于生物瓣膜置換/修復術后患者，NOACs的有效性和安全性均優于或與華法林相當;對于機械瓣膜置換/修復術后患者，NOACs與華法林的有效性和安全性均無顯著差異。本研究的局限性為：（1）研究納入的NOACs種類不同，且給藥劑量也不盡相同，可能會增加結果的異質性;（2）納入的機械瓣膜性心臟病抗凝和生物瓣膜性心臟病早期抗凝（≤3個月）文獻較少，且樣本量較小;（3）部分納入文獻的結局指標發生率較低，可能會對結果造成一定的偏倚;（4）由于納入的文獻數較少，故未進行發表偏倚分析。因此，所得結論尚需更多大樣本、多中心的臨床研究進一步驗證。

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（收稿日期：2021-09-14 修回日期：2021-12-09）

（編輯：陳 宏）