局部枸櫞酸抗凝的持續性腎臟替代治療管路壽命影響因素研究進展

陳仲斌，潘靈愛，呂 靜，3，劉 藝，謝彩霞*

1.電子科技大學附屬醫院·四川省人民醫院，四川 610072；2.電子科技大學醫學院；3.川北醫學院護理學院

局部枸櫞酸抗凝的持續性腎臟替代治療(RCA-CRRT)的管路壽命是指在使用局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation,RCA)的連續性腎臟替代 治 療(continuous renal replacement therapy，CRRT)過程中透析管路的使用時間[1-2]。常見的一次性透析管路預期使用時間為72 h。崔慶宏等[3]研究顯示，我國多數RCA-CRRT 的管路壽命為12～48 h,與預期使用時間（72 h）相差甚遠。且研究發現,我國RCA-CRRT的管路壽命未達到預期導致的非計劃下機率為25.40%～66.70%[4-6]，其可引起失血、感染率增加、醫護人員工作量增大、醫療資源浪費、病人經濟負擔加重等一系列臨床問題[7]。現對局部枸櫞酸抗凝的機制及RCA-CRRT 的管路壽命影響因素進行綜述，以期為病人擬定個體化透析方案、提高RCA-CRRT 的管路壽命，降低RCA-CRRT 非計劃下機率提供參考。

1 枸櫞酸抗凝的機制

枸櫞酸抗凝是CRRT 首選的抗凝方式[8]，具有濾器生物相容性好、管路壽命長、出血風險低等優點。枸櫞酸是一種抗凝物質，能螯合參與機體內外凝血途徑的鈣離子（凝血因子Ⅳ）[9]，其在CRRT 過程中的抗凝機制為將枸櫞酸從引血端泵入，與血液中的游離鈣離子螯合形成小分子螯合物枸櫞酸鈣，降低透析管路內血液游離鈣離子濃度，進而阻斷凝血級聯瀑布反應，實現透析管路局部抗凝[10]，螯合物枸櫞酸鈣經靜脈端回到病人體內，通過肝臟的三羧酸循環代謝為碳酸氫根和鈣離子[11]。在回血端泵入鈣劑以補充CRRT 過程中經濾器丟失的鈣離子可維持病人體內游離鈣離子濃度，使血液中鈣離子濃度保持相對穩定。枸櫞酸抗凝不影響病人凝血功能[12]。

2 RCA-CRRT 管路壽命的影響因素

2.1 機體內環境

2.1.1 膜后鈣離子濃度 膜后鈣離子濃度是指在RCA-CRRT 過程中，經枸櫞酸螯合后的管路內游離鈣離子濃度，可反映管路抗凝效果，與管路壽命相關[13]。Zhang 等[14]研究表明，RCA-CRRT 的管路壽命與膜后鈣離子濃度具有相關性。目前認為，膜后鈣離子濃度的目標范圍為0.25～0.35 mmol/L[15]。James 等[16]研究發現，當膜后鈣離子濃度下降為0.80 mmol/L 時，管路血液凝集啟動速度及血凝塊聚合速度變慢；當膜后鈣離子濃度下降為0.50 mmol/L 時，管路血液凝集啟動速度降低至正常凝血功能的2 倍，血凝塊聚合速度降低至正常凝血功能所需的3 倍；當膜后鈣離子濃度下降為0.33 mmol/L 時，管路血液凝集啟動速度與血凝塊聚合速度降至最慢，管路血液抗凝效果最佳。但胡新等[17]研究后認為，膜后鈣離子濃度目標范圍應為0.20～0.40 mmol/L。劉娜娜等[18]研究后指出，膜后鈣離子濃度應在0.50 mmol/L 以內。James 等[16]研究發現，與膜后鈣離子濃度在0.33 mmol/L 以內相比，膜后鈣離子濃度為0.33～0.50 mmol/L 時管路抗凝效果較好，需螯合管路中游離鈣離子的枸櫞酸劑量減少，因枸櫞酸輸注過多引起的代謝性堿中毒和枸櫞酸中毒等并發癥發生率降低[19-20]。可見，膜后鈣離子濃度是RCA-CRRT管路壽命的影響因素。臨床上在控制膜后鈣離子濃度時也需考慮其代謝性并發癥發生的可能性。

2.1.2 血小板數量 血小板是由骨髓成熟的巨核細胞胞質裂解脫落生成具有生物活性的小塊胞質。血小板受外界因素刺激后活化，發生聚集、黏附和釋放反應，釋放致密體、血小板活化因子等多種物質，可啟動凝血過程，激活的血小板主要參與凝血過程中X 酶復合物和凝血酶原復合物的形成[21]。血小板是血液形成血凝塊的重要組成部分。局部枸櫞酸抗凝是通過阻斷血液中凝血因子Ⅳ實現管路抗凝[22]。Califano 等[23-24]研究證實，血小板數量是RCA-CRRT 管路壽命的影響因素。Dunn 等[25]研究發現，危重病人在接受枸櫞酸抗凝的CRRT 時，血小板數量偏低是枸櫞酸管路的一個保護因素，血小板數量偏高是枸櫞酸管路壽命較長的一個危險因素。可見，血小板數量與枸櫞酸抗凝共同影響RCA-CRRT 管路的抗凝效果，血小板是枸櫞酸抗凝管路中濾器血凝塊形成影響因素之一，影響枸櫞酸抗凝管路壽命。透析管理者可根據病人血小板數量調整膜后游離鈣離子的目標范圍，對于血小板數量偏低的病人，RCA-CRRT 的膜后目標鈣離子濃度范圍可適當放寬；對于血小板數量正常或偏高的病人，RCA-CRRT 的膜后鈣離子濃度應維持在正常目標范圍。目前，尚未檢索到此方面的直接研究，今后需進一步探討。

2.1.3 機體凝血功能 機體凝血功能由人體凝血和抗凝血平衡機制維持，一旦失衡就會出現機體凝血功能紊亂，發生凝血功能障礙，表現為高凝或低凝狀態。常見的機體凝血功能評價指標為活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原時間(prothrombin time，PT)[26]。李克佳等[7]對重癥病人CRRT 過程中的非計劃下機相關因素進行研究，發現PT 和APTT 是影響RCA-CRRT 管路壽命的因素。Ko?ka 等[27]研究結 果也顯示，PT 和APTT 是枸櫞酸管路壽命的影響因素。張凱悅等[28]通過前瞻性隨機對照試驗發現，與單獨枸櫞酸抗凝相比，枸櫞酸聯合小劑量低分子量肝素抗凝能延長RCA-CRRT 管路壽命。Valle 等[29]以新型冠狀病毒肺炎病人為研究對象，結果顯示，RCA 病人RCA-CRRT 的管路壽命比局部枸櫞酸鈉聯合小劑量低分子量肝素抗凝病人短。可見，病人機體凝血功能是RCA-CRRT 管路壽命的影響因素，當病人機體處于高凝狀態時，可追加小劑量低分子量肝素，以提高機體凝血功能，延長RCA-CRRT的管路壽命。

2.2 儀器參數

2.2.1 靜脈壺液面高度 靜脈壺液面高度是指CRRT 過程中血液在靜脈壺的水平高度。已有研究發現，當靜脈壺液面過高時，靜脈壺上端的血液處于相對靜止狀態，血液分層并形成纖維蛋白環，導致靜脈壺血凝塊形成[30]；當靜脈壺液面過低時，血流形成氣-血接觸面，也可發生凝血[31]。靜脈壺液面高度不同其發生凝血的風險不同[32]。王欣然等[33]建議靜脈壺液面保持在壺高的4/5 水平。此外，由于靜脈壺下端有防止血栓進入病人體內的濾網，當血流經過靜脈壺時靜脈壺內會產生湍流，激活血液凝血系統，容易誘發壺壁血栓形成，因此靜脈壺是管路中最易形成血凝塊的部位[34]。為了降低靜脈壺內血栓形成，延長RCA-CRRT 的管路壽命，畢曉紅等[35]提出兩段式抗凝，即將枸櫞酸分為兩段泵入，一段在引血端泵入，另一段在靜脈壺泵入。多項研究顯示，兩段式抗凝可減少靜脈壺內血凝塊形成，延長管路壽命[36-41]。可見，靜脈壺液面高度是管路壽命的影響因素，將靜脈壺液面控制在適宜高度及采用兩段式抗凝可降低靜脈壺血凝塊發生率，延長RCA-CRRT的管路壽命。

2.2.2 管路血流速度 管路血流速度是指透析管路每分鐘的血流量，其由擠壓泵管的機械力量產生，正常情況下管路血流速度為120～180 mL/min[42]。查麗玲等[4]研究發現，管路血流速度與管路壽命具有相關性。理論上，當管路血流速度相對較慢時，血液停留在管路的時間較長，與濾器接觸的時間延長，凝血系統易被激活，管路形成血凝塊的風險增大，管路壽命縮短；當管路血流速度相對較快時，血液在管路的停留時間較短，凝血系統不易被激活，血凝塊形成風險降低，管路壽命延長[43]。但Sansom 等[44]研究發現，血流速度為200～250 mL/min 的連續靜脈血液透析濾過與血流速度為100～130 mL/min 的連續靜脈血液透析濾過相比，管路壽命差異無統計學意義（P=0.97）。Fealy 等[45]研究發現，血流速度為150 mL/min與血流速度為250 mL/min的CRRT 管路壽命差異無統計學意義（P=0.37）。任衛紅等[46]研究顯示，管路血流速度越快，枸櫞酸和鈣離子接觸時間越短，影響管路中枸櫞酸和鈣離子螯合，影響管路抗凝效果。目前，管路血流速度對RCA-CRRT管路壽命的影響程度尚未明確，需更多研究進一步驗證。

2.3 醫護人員技術水平 RCA-CRRT 過程中的干預措施對RCA-CRRT 的管路壽命有影響，如體外循環監測頻率、操作反應速度、CRRT 機器關注度[2]等。同時，RCA-CRRT 中的枸櫞酸和鈣劑調節與儀器報警處理對管路管理也十分重要。已有研究顯示，儀器報警后血泵停轉超過3 min CRRT 管路中靜置血液將發生血漿-血細胞分層，出現不可逆轉的血液凝集[47]。醫護人員的專業知識水平不足，無法快速、高效地處理治療過程中出現的報警問題，管路內血液無法及時回輸至病人體內，將加速管路血液凝集，縮短管路壽命。方秀花等[48]調查發現，工作時間少于3 年的低年資透析護士常無法單獨應對CRRT 治療過程中出現的報警，且無法采取相應應對措施，將增加濾器凝血風險。可見，醫護人員技術水平與RCA-CRRT 的管路壽命密切相關[2,49]，透析管理者應加強透析人員專業知識培訓，保證醫護人員的專業技術水平滿足臨床需要。

3 小結與展望

RCA-CRRT 的管路壽命受膜后鈣離子濃度、血小板數量、機體凝血功能、儀器參數及醫護人員技術水平等因素影響。透析治療前應評估病人機體凝血功能、血小板數量等指標，擬定適合病人的個體化透析方案；透析治療過程中應密切監測管路內膜后鈣離子濃度及全身游離鈣濃度，及時調節枸櫞酸及鈣劑泵入量和速度，預防并發癥發生；治療結束后應及時評估透析治療效果，總結經驗，提高技術水平，延長管路壽命，降低非計劃下機率。RCA-CRRT 的管路壽命受多種因素影響，如何量化相關因素，建立預測模型，幫助臨床醫護人員進行RCA-CRRT 管路管理、延長管路壽命，有待進一步研究。