彌漫大B細胞淋巴瘤的中西醫治療研究進展※

朱逸東 甘欣錦

(1.上海市第十人民醫院中醫科，上海 200072；2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院血液科，上海 200032)

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤，據統計每年全球約有15萬例新發DLBCL，占所有非霍奇金淋巴瘤病例的30%[1]。由于DLBCL的高度異質性與侵襲性，其腫塊生長迅速，需要立即治療[2]。DLBCL的一線治療方案包括化療、免疫治療、放療、造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)、嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor-T,CAR-T)療法等多種治療手段，但仍有大約30%～40%的DLBCL患者在接受一線治療后出現進展或復發，預后不容樂觀[3-4]。近年來中醫藥治療DLBCL得到廣泛應用，在調節機體的免疫功能、對化療增效減毒、改善患者的生活質量等方面體現出一定優勢。考慮到DLBCL容易復發、預后不佳的特點，故探索中醫藥治療DLBCL具有重要意義。現將中西醫治療DLBCL的研究進展綜述如下。

1 DLBCL的西醫治療

目前，DLBCL的一線治療方案為R-CHOP方案(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)。此外，DLBCL的西醫治療方案還包括放療、HSCT、CAR-T療法等[5]。在臨床實踐中，根據患者的年齡、分期、國際預后指數以及是否具有巨大腫塊等決定DLBCL的具體治療策略。

1.1 免疫化學治療 利妥昔單抗是一種與CD20抗原特異性結合的單克隆抗體，盡管其治療DLBCL的具體作用機制尚未完全明確，但利妥昔單抗可通過抗體與補體介導的細胞毒作用發揮抗腫瘤效應[6]。近年來臨床研究以R-CHOP方案為基礎，嘗試添加新藥單藥或聯合化療。在一項針對初治DLBCL的臨床試驗中，491例患者分別接受標準R-CHOP方案與劑量增強的DA-EPOCH-R方案(依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環磷酰胺、多柔比星、利妥昔單抗)，結果顯示DA-EPOCH-R組的2年無進展生存率(78.9%)、2年總生存率(86.5%)相較于R-CHOP組(75.5%和85.7%)有所提高，但比較差異無統計學意義(P>0.05)，但DA-EPOCH-R組的3～4級不良事件發生率更高(P<0.001)[7]。奧濱尤妥珠單抗是第二代CD20單克隆抗體，有研究者分別使用標準CHOP方案與G-CHOP方案(奧濱尤妥珠單抗和CHOP方案聯用)治療DLBCL患者，結果顯示G-CHOP方案患者的3年無進展生存率(69.6%)優于標準R-CHOP方案(66.9%)，但比較差異無統計學意義(P>0.05)[8]。來那度胺可通過調節機體免疫、抑制血管新生和直接殺傷腫瘤細胞以發揮其抗腫瘤活性[9]。在一項針對初治DLBCL患者的臨床試驗中，患者接受來那度胺聯合R-CHOP方案即R2-CHOP方案治療，結果顯示R2-CHOP方案的總緩解率和完全緩解率分別為98%和80%，而2年總生存率和無進展生存率分別為78%和59%[10]。相關試驗的長期隨訪發現，患者的5年總生存率和無進展生存率分別為75.4%和63.5%[11]。沙利度胺可通過調控機體的細胞因子、抑制血管生成、阻止免疫逃逸等途徑遏制腫瘤細胞的增殖和轉移[12]。在一項有關沙利度胺治療DLBCL的研究中，65例DLBCL患者隨機接受沙利度胺聯合CHOP方案和單純CHOP方案，結果顯示聯用組的客觀緩解率(96.7%)和完全緩解率(80.6%)均高于單純CHOP組(78.9%和57.8%)，比較差異具有統計學意義(P<0.05)，沙利度胺聯合CHOP方案雖然具有改善DLBCL患者生存期的趨勢，但中位生存期比較差異無統計學意義(P>0.05)[13]。在國內的相關臨床試驗中，在R-CHOP方案中加入沙利度胺不僅可提高DLBCL患者的完全緩解率、總有效率、生存率，也能調節機體的免疫功能，在DLBCL的治療中具有一定的臨床應用價值[14-18]。

1.2 放射治療 考慮到放射治療能更好地控制局部腫瘤，局限期DLBCL患者往往在化療方案的基礎上聯用放療以進一步提高療效。在一項針對局限期DLBCL的研究中，患者單純接受8個療程CHOP方案化療或在3個療程CHOP方案化療的基礎上予以放療，結果顯示化療組的中位總生存期和無進展生存期分別為13.0年和12.0年，放化療組的中位總生存期和無進展生存期分別為13.7年和11.1年，但比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示局限期患者在短程化療后加用放療可獲得與長期化療相似的生存期[19]。國內的相關臨床研究也表明，局限期DLBCL患者采取R-CHOP方案聯合放療能有效提高生存率[20]。然而，也有研究證明放化療模式治療DLBCL患者并未獲得生存優勢。334例局限期DLBCL患者均接受R-CHOP方案，根據治療后進行或不進行放療將患者分為單純化療組與聯用組，結果顯示聯用組的5年無病生存率與5年總生存率分別為92%和96%，單純化療組分別為89%和92%，但比較差異無統計學意義(P>0.05)[21]。國內外指南推薦應根據患者的具體情況如分期、是否具有巨大腫塊等綜合判定是否運用放療。

1.3 HSCT HSCT包括自體造血干細胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)和異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)。ASCT較allo-HSCT具有移植后毒副反應小、移植相關死亡率低、不需要尋求匹配供者等優點。在一項有關ASCT治療DLBCL的研究中，免疫化療序貫ASCT組的5年無進展生存率(65.8%)和5年總生存率(78.6%)優于單純免疫化療組(55.3%和61.6%)，其中5年無進展生存率比較差異有統計學意義(P<0.05)[22]。考慮到在化療后加用ASCT的風險，故目前ASCT治療初治DLBCL患者尚存在爭議。目前研究證明，將HSCT用于治療復發難治性DLBCL可進一步改善患者的預后，取得一定療效[23-24]。

1.4 CAR-T療法 CAR-T細胞是指被高親和性的嵌合抗原受體修飾的T細胞。被基因修飾后的T細胞能夠特異性地識別腫瘤抗原，通過激活T細胞使其大量增殖，并通過免疫反應殺傷腫瘤細胞[25]。在一項CAR-T細胞治療DLBCL的臨床試驗中，93例復發難治性DLBCL患者接受CAR-T細胞治療，客觀緩解率和完全緩解率分別為52%和40%，無復發生存率預計為65%，最常見的3級以上不良反應事件包括細胞因子釋放綜合征(22%)、感染(20%)、神經系統事件(12%)等[26]。雖然CAR-T細胞在DLBCL的治療上取得一定成效，但存在著制備過程繁瑣、生產不穩定等技術原因，期待CAR-T療法能在未來獲得更大的突破。

此外，還有如PD-1抗體[27]、組蛋白去乙酰化相關藥物[28]在最新的臨床研究中展現出對DLBCL的治療潛力，但仍需要進一步研究以確定這些新型療法對DLBCL的治療能力與用藥安全。

2 DLBCL的中醫治療

每例DLBCL患者的年齡、性別、分期、國際預后指數、對藥物的反應效果等均有所不同，西醫指南推薦在臨床診療中應根據患者的具體情況采取不同的治療方案以獲得最優的療效，不能一概而論。這一點與中醫學的“辨證論治”思想不謀而合。近年來越來越多的研究證實中醫藥可通過中藥湯劑、中成藥、中藥注射液聯合西醫方案提高治療效果，改善患者的預后，多機制、多層次的治療作用也受到廣泛的關注與重視，因而中醫藥治療DLBCL有了新的切入點。中醫藥可結合指南為DLBCL患者提供新的治療手段。

2.1 中藥湯劑治療 湯劑是中醫學獨特的疾病治療手段，注重個體間差異，通過辨證論治有針對性地用藥。DLBCL患者具有局部或多發淋巴結腫大及全身消瘦衰弱的臨床特點，在中醫學中可歸屬于“痰毒”“痰核”“惡核”等病證范疇，是一個虛實夾雜的疾病，故研究者根據各自不同的側重點進行遣方用藥。

根據《內經》中“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”理論，如若人的正氣不足，機體的防御功能則會減弱，邪氣乘虛而入，進而導致疾病的出現。故有研究者遵從“扶正培本”的理論，扶助正氣以提高機體的免疫力。肖匯穎等[29]將80例DLBCL患者隨機分為2組，對照組40例僅接受化療，觀察組40例在對照組治療基礎上加用石龍解毒方，藥物組成：熟地黃、菟絲子、黃芪、山茱萸、黃精、女貞子等，具有益腎健脾、化痰散結之功。結果：觀察組治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD19+細胞比例均高于對照組(P<0.05)，血清β2微球蛋白、乳酸脫氫酶水平均低于對照組(P<0.05)，2組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。另一項有關石龍解毒方的臨床研究顯示，石龍解毒方可促進DLBCL患者R-CHOP方案治療后的體力恢復，抑制血紅蛋白、血小板的下降[30]。王鵬[31]將60例DLBCL患者隨機分為2組，對照組30例均實施常規化療方案，試驗組30例在對照組治療基礎上聯用益氣養陰方，藥物組成：女貞子、墨旱蓮、枸杞子、人參、黨參等。結果：試驗組臨床總有效率76.7%，對照組總有效率66.7%，試驗組療效優于對照組(P<0.05)。董旭輝[32]將74例高危DLBCL患者隨機分為2組，對照組38例予基礎化療，觀察組36例在對照組治療基礎上加用益髓補腎方，藥物組成：黃精、熟地黃、女貞子、制何首烏、墨旱蓮、補骨脂等。結果：觀察組治療后T淋巴細胞亞群、白細胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、卡氏功能狀態(KPS)評分改善情況均優于對照組(P<0.05)，且觀察組不良情況發生率低于對照組(P<0.05)，但2組近期臨床療效比較差異無統計學意義(P>0.05)。

《外科證治全生集·治法》中記載“大者，名惡核；小者，名痰核。與石疽初起相同。然其寒凝甚結，毒根最深，卻不易潰”，故有醫家著重于從毒邪闡述惡性淋巴瘤的病因病機。周仲瑛提出“癌毒”學說，認為癌毒是一種由臟腑功能失調所產生的特異性病理產物和致病因子，在惡性淋巴瘤的病因病機中起關鍵性的作用，往往與痰、瘀、濕等合而為病，誘生痰毒、瘀毒、濕毒等各種毒邪，傷津耗血，消損正氣[33]。孔祥圖等[34]基于“癌毒”學說，將40例DLBCL患者隨機分為2組，對照組20例單純運用R-CHOP方案化療，治療組20例在對照組治療基礎上加用消癌解毒方，藥物組成：炙鱉甲、太子參、白花蛇舌草、土鱉蟲、三棱、莪術等。結果：治療組治療后KPS評分高于對照組(P<0.05)，中醫證候評分低于對照組(P<0.05)。王丹等[35]認為DLBCL發病與“痰毒凝結”相關，將52例DLBCL患者隨機分為2組，對照組26例予R-CHOP方案化療，觀察組26例在對照組治療基礎上予祛濕化痰法治療，自擬方藥物組成：黃芪、太子參、茯苓、炙甘草、夏枯草、黃芩、姜黃。結果：觀察組T淋巴細胞亞群(CD4+、CD3+、CD4+/CD8+)和自然殺傷(NK)細胞水平均高于對照組(P<0.05)，治療后觀察組的總有效率(80.8%)高于對照組(76.9%)，但比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 中藥注射劑治療 中藥注射劑是以中醫藥理論為指導，采用現代技術從中藥的單方或復方中提取有效成分制成的無菌制劑，與傳統中藥劑型相比，具有生物利用度高、作用迅速等特點。余娜莎等[36]等將80例DLBCL患者隨機分為2組，對照組40例予標準方案化療，試驗組40例在對照組治療基礎上加用參芪扶正注射液。結果：試驗組治療后白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數及免疫球蛋白改善均優于對照組(P<0.05)，T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)均高于對照組(P<0.05)。胡姍姍等[37]將54例DLBCL患者隨機分為2組，對照組27例予常規化療，觀察組27例在對照組治療基礎上聯合參麥注射液。結果：觀察組治療后T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、自然殺傷性T細胞、血小板計數及血紅蛋白水平改善均優于對照組(P<0.05)，觀察組的客觀緩解率(70.37%)高于對照組(51.85%，P<0.05)，3～4級不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。朱利峰[38]將80例CD20陽性的DLBCL患者隨機分為2組，對照組40例予R-CHOP方案治療，治療組40例在對照組治療基礎上加用參麥注射液。結果：治療組總緩解率85.0%，對照組總緩解率80.0%，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療組的毒副反應率明顯低于對照組(P<0.05)。石岳堅等[39]將76例DLBCL患者隨機分為2組，對照組36例予常規化療，治療組40例在對照組治療基礎上予注射用黃芪多糖。結果:治療組治療后免疫功能和生活質量改善均優于對照組(P<0.05)。

2.3 中成藥治療 中成藥是以中藥材為原料制成的各種片劑、膠囊等，在中醫理論指導下用于治療疾病的中藥制品，具有性質穩定、療效確切、服用攜帶方便等特點。董旭輝[40]將66例B細胞非霍奇金淋巴瘤患者隨機分為2組，對照組33例使用常規化療方案，試驗組33例在化療的基礎上加用西黃丸治療。結果：試驗組的4年總生存率(42.4%)高于對照組(15.2%，P<0.05)。

3 小結

DLBCL的西醫治療方案有化療、免疫治療、放療、HSCT、CAR-T療法等多種治療手段。目前越來越多的研究證實，中醫藥具有抗腫瘤能力，其主要手段包括湯劑、中成藥、中藥注射劑等，各種中醫方案與西醫治療結合可發揮協同作用。但目前無論是湯劑、中藥注射劑還是中成藥治療DLBCL仍處于初級的小樣本階段，且療效標準不規范。今后可進行中醫藥治療DLBCL的大樣本、多中心試驗研究，并制定相對統一的療效標準，更好地展現中醫臨床價值。相信隨著中醫學研究的深入，在未來中醫藥可結合國內外指南，為DLBCL患者提供更多有效的治療手段。