消鼾利氣顆粒治療痰濕質(zhì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征32例

米芳 史良恬 馮淬靈 趙龍 李靜

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸疾病。其病因復(fù)雜，是多種全身疾患的獨立危險因素，由于長期的夜間間歇性缺氧和睡眠結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致全身多系統(tǒng)受損，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量甚至生命質(zhì)量。目前中醫(yī)多將其歸為“鼾癥”范疇，認為其屬于體質(zhì)相關(guān)性疾病。既往眾多研究表明[1-3]，痰濕質(zhì)是OSAHS最主要的體質(zhì)類型。通過“辨體—辨病—辨證”三辨診療模式治療OSAHS，能更好地做到未病先防、既病防變。

王琦院士針對OSAHS痰濕證的病因病機特點創(chuàng)消鼾利氣湯，以調(diào)理痰濕體質(zhì)為根本，結(jié)合化痰利咽，行氣消痰活血，以改善痰濕體質(zhì)OSAHS患者的臨床癥狀。既往研究顯示[4]，消鼾利氣顆粒可降低輕中度OSAHS患者痰濕體質(zhì)積分、中醫(yī)證候積分及部分睡眠監(jiān)測相關(guān)指標。為進一步明確消鼾利氣顆粒的臨床有效率，以及對患者生活質(zhì)量、日間嗜睡情況的改善效果，延長臨床用藥時間，擴大研究人群為輕中重度的OSAHS患者，進行臨床研究，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月至2021年9月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院的痰濕體質(zhì)OSAHS患者71例，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組37例，脫落5例，剩余32例，男性24名，女性8名，年齡35～68歲，平均(47.19±10.41)歲；身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)(28.28±3.72)kg/m2；病情嚴重程度分布為輕度6例，中度12例，重度14例；痰濕體質(zhì)評分平均(25.31±3.81)分。對照組34例，脫落2例，剩余32例，男性28名，女性4名，年齡27～65歲，平均(46.16±10.55)歲，BMI(27.74±3.81)kg/m2，病情嚴重程度分布為輕度7例，中度9例，重度16例；痰濕體質(zhì)評分平均(25.06±3.44)分。兩組的性別、年齡、BMI、病情程度、痰濕體質(zhì)轉(zhuǎn)化分等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會審定，編號：2019PHB016-02。所有受試者試驗前均已簽署《知情同意書》。

1.2 納入標準

(1)符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011修訂版)》中該病的診斷標準[5]，并依據(jù)指南將OSAHS病情程度分為輕、中、重度。輕度：呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)5～15 次/小時，氧飽合度(pulse oxygen saturation,SpO2) 85～90%；中度：AHI 16～30 次/小時，SpO280～84%；重度：AHI>30次/小時，SpO2<80%。(2)符合《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標準(2009年版)[6]中痰濕體質(zhì)診斷標準：回答《中醫(yī)體質(zhì)量表》中痰濕體質(zhì)的全部問題，每一問題按 5 級評分，計算原始分及轉(zhuǎn)化分。原始分=各個條目分值相加；轉(zhuǎn)化分數(shù)=[(原始分-條目數(shù))/(條目數(shù)×4)]×100。轉(zhuǎn)化分數(shù)≥40分則判定為痰濕體質(zhì)。(3)年齡在18～75歲之間；(4)自愿參加臨床試驗，愿意接受中藥治療，簽署知情同意書；(5)愿意配合隨訪者。

1.3 排除標準

(1)合并有心力衰竭、腦血管疾病、腎功能不全等嚴重原發(fā)性疾病者；(2)精神病患者；(3)妊娠、哺乳期患者；(4)近1個月內(nèi)接受其他治療方案者；(5)過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.4 脫落標準

(1)依從性差，不能按照方案執(zhí)行者；(2)臨床研究過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)、并發(fā)癥或傳染病者。

1.5 治療方法

對照組：予常規(guī)治療，包括控制飲食、運動、戒煙戒酒、側(cè)臥位睡眠、適當(dāng)抬高床頭等一般療法，口腔矯治器，無創(chuàng)正壓通氣治療。

治療組：在對照組基礎(chǔ)上，加用消鼾利氣顆粒。處方：陳皮15 g、法半夏9 g、竹茹15 g、浙貝母10 g、石菖蒲9 g、厚樸10 g、椒目5 g、威靈仙10 g、苧麻根15 g、炒牛蒡子10 g、辛夷10 g、夏枯草20 g、桔梗10 g、海浮石10 g。1袋/次，2次/日。委托北京康仁堂藥業(yè)有限公司按照處方比例，包裝消鼾利氣顆粒。連續(xù)治療3月。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效比較 參照2002年國家藥品監(jiān)督管理局編寫的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]執(zhí)行。評定標準：(1)痊愈：癥候積分減少≥95%；(2)顯效：癥候積分減少≥70%；(3)有效：癥候積分減少≥30%；(4)無效：癥候積分減少不足30%。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/32×100% 。

1.6.2 中醫(yī)癥候積分 參照《鼾癥中醫(yī)診療專家共識意見》[8]《中華人民共和國國家標準中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[9]等，獲得痰濕質(zhì)OSAHS患者中醫(yī)典型癥狀：打鼾、呼吸暫停、憋醒、身重困倦、痰涎壅盛、胸悶、脘腹脹滿、納呆、乏力、口黏、大便黏膩，量化評分，評分標準：近1月無上述癥狀為 0 分，偶爾或輕度1分，經(jīng)常或中度2分，總是或重度3分。

1.6.3 日間嗜睡情況評估 運用Epworth嗜睡評估表(Epworth sleepiness score, ESS)對患者的日間嗜睡情況評估：0～9分=正常；10～13分=輕度；14～19分=中度；20～23分=重度。

1.6.4 生活質(zhì)量評估 運用Calgary睡眠呼吸暫停生活質(zhì)量指數(shù)(SAQLI)對患者的生活質(zhì)量進行評估，包括日常生活、社會互動、情感、癥狀4個部分，分數(shù)越高生活質(zhì)量越高。

1.6.5 睡眠監(jiān)測相關(guān)指標 治療前后采用睡眠監(jiān)測儀對患者進行睡眠監(jiān)測，監(jiān)測時間不少于7小時，由專業(yè)人員負責(zé)睡眠監(jiān)測儀操作，所有監(jiān)測結(jié)果均由睡眠中心醫(yī)師分析、審定。監(jiān)測項目包括：AHI、平均氧飽和度(mean pulse oxygen saturation,MSpO2)、最低氧飽和度(lowest pulse oxygen saturation，LSpO2)、氧飽和度低于90%的時間(satvation impair time below 90%，SIT90%)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)、呼吸暫停指數(shù)(apnea index,AI)、低通氣指數(shù)(hypopnea Index，HI)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計分析運用SPSS 26.0軟件處理。臨床療效評價使用的計數(shù)資料，采用χ2檢驗進行組間比較。中醫(yī)癥候積分、SAQLI評分、睡眠監(jiān)測指標(AHI、MSpO2、LSpO2、SIT90%、ODI、AI、HI)為計量資料，均不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)( 四分位區(qū)間 )[Md( P25，P75)]表示，采用非參數(shù)檢驗中秩和檢驗比較。ESS評分、BMI為計量資料且符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率65.63%，對照組總有效率25%。兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組痰濕質(zhì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者總有效率比較(例，%)

2.2 中醫(yī)癥候積分比較

治療前兩組癥候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，治療組中醫(yī)癥候積分逐漸降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組中醫(yī)癥候積分較治療前無明顯改變(P>0.05)。治療組在治療2月、治療3月時，中醫(yī)癥候積分顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組痰濕質(zhì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中醫(yī)癥候積分比較[n=32,Md(P25,P75)]

2.3 日間嗜睡情況比較

治療前兩組ESS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，治療組ESS評分逐漸降低，治療1月、治療2月、治療3月與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組ESS評分逐漸升高，治療2月、治療3月與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療3月后治療組ESS評分顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組痰濕質(zhì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者ESS評分比較分)

2.4 生活質(zhì)量比較

治療前兩組SAQLI總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，治療組SAQLI總分逐漸升高，治療2月、治療3月與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組相比治療前SAQLI總分無明顯改變(P>0.05)。治療3月時治療組SAQLI總分明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組痰濕質(zhì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者SAQLI總分比較[n=32,Md(P25,P75)]

2.5 睡眠監(jiān)測相關(guān)指標比較

治療前兩組各項睡眠監(jiān)測指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療3月后，治療組AI、BMI較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組MSpO2較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療前后各睡眠監(jiān)測指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組痰濕質(zhì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者睡眠監(jiān)測相關(guān)指標比較或Md(P25,P75)]

3 討論

OSAHS是一種具有潛在致死性的嚴重臨床疾患，上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常、肥胖、高齡、男性、 家族史、吸煙、飲酒等都是其常見致病因素，西醫(yī)學(xué)多采取氣道正壓通氣、口腔矯正器、健康宣教等治療方式，但因治療副作用、價格、依從性等原因?qū)е炉熜в邢轠10-11]。中醫(yī)認為 OSAHS 屬于體質(zhì)相關(guān)性疾病，由于痰濕體質(zhì)者脾胃運化功能減弱，水液以及水谷精微不能正常輸布，停積體內(nèi)而生成水飲痰濕，痰濕濁邪壅盛，上蘊于肺，阻塞咽喉氣道以致呼吸不暢；痰凝日久阻塞經(jīng)脈，亦可致血行不暢而生瘀血，痰瘀互結(jié)更可加重氣道阻塞，出現(xiàn)鼾聲雷鳴、呼吸暫停而發(fā)為本病[12]。有研究表明[1]，不同的體質(zhì)類型與 OSAHS 之間存在易感性，且與 OSAHS 的病情程度存在相關(guān)性，其中痰濕質(zhì)為影響OSAHS病情嚴重程度的獨立危險因素。依據(jù)“體病相關(guān)、體質(zhì)可調(diào)理論”，王琦院士[13]強調(diào)，OSAHS中醫(yī)治療當(dāng)以“辨體論治”為核心，提出“辨體—辨病—辨證”診療模式是治療OSAHS的有效思路[14]。臨床診療時當(dāng)先辨病，后辨體，結(jié)合辨證，序貫用方。即面對OSAHS患者時，輕度鼾癥患者治病先調(diào)體，積極調(diào)整和改善疾病賴以形成的體質(zhì)基礎(chǔ)，可防止OSAHS發(fā)生；中度OSAHS患者防病重調(diào)體，針對其臨床證候治療時兼顧體質(zhì)特點可減緩疾病進展、減少并發(fā)癥發(fā)生；重度OSAHS患者治病兼調(diào)體質(zhì)，改善臨床癥狀、防止特定體質(zhì)條件下病理產(chǎn)物的滋生而加重病情，延緩病情加重的同時減少疾病發(fā)展的多樣性。

王琦院士從調(diào)理OSAHS痰濕體質(zhì)出發(fā)，創(chuàng)消鼾利氣湯，體病兼顧，囑臨床中隨證加減。消鼾利氣湯以竹茹為君，化痰清熱以治痰濁擾神之臥寐不安；陳皮、法半夏燥濕化痰，恢復(fù)脾運以調(diào)痰濕之體；浙貝母化痰散結(jié)，以消喉間之痰濁結(jié)聚；厚樸下氣除滿，燥濕消痰，與半夏相伍取半夏厚樸湯方義，善治氣郁痰凝阻滯喉間，化痰利氣消鼾；椒目通過泄利肺中水飲以截喘；桔梗宣肺祛痰以利咽，以上諸藥共為臣藥。佐以威靈仙消痰涎散癖積，活用于此可助痰瘀痹阻之消除；苧麻根清熱涼血，石菖蒲化濕豁痰，炒牛蒡子祛痰利咽，辛夷通鼻竅，夏枯草泄熱散結(jié)，佐助厚樸以通降腑氣而肺氣亦得肅降，海浮石清肺化痰，軟堅散結(jié)以除痰濕之標。全方共奏化痰利濕，兼以活血利水，從而理氣消鼾利咽。

肥胖是OSAHS最常見的危險因素，肥胖程度與病情輕重、患者生活質(zhì)量之間存在高度關(guān)聯(lián)性[15-16]。本研究結(jié)果顯示，相比于常規(guī)治療，消鼾利氣顆粒治療可顯著降低患者BMI，改善癥候積分，提高患者生活質(zhì)量。ESS評分是最常見的OSAHS日間嗜睡主觀評價指標，并與疾病嚴重程度之間存在相關(guān)性[17]。本研究結(jié)果顯示，消鼾利氣顆粒治療后OSAHS患者的日間困倦情況較前顯著減輕，而常規(guī)治療的患者日間困倦情況較前加重。

本研究通過對患者治療前后的睡眠監(jiān)測指標進行比較，結(jié)果顯示，治療組AI較治療前降低，說明消鼾利氣顆粒治療可顯著改善患者夜間呼吸暫停情況。治療組MSpO2、LSpO2較治療前的變化，差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但整體呈現(xiàn)出升高趨勢，而對照組MSpO2較治療前降低，表明消鼾利氣顆粒可以改善患者夜間平均氧飽和度降低情況。近年來有研究表明[18-19]，AHI、ODI、MSpO2、LSpO2、SIT90%等傳統(tǒng)睡眠監(jiān)測指標作為病情或療效評價指標受到質(zhì)疑，如AHI為睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)，將夜間呼吸暫停與低通氣等同地位，從而忽略事件長短產(chǎn)生的不同影響，ODI、MSpO2、LSpO2、SIT90%等指標評價OSAHS夜間低氧特異性及敏感性不高，并且易受監(jiān)測環(huán)境設(shè)備環(huán)境等多方面影響致準確性下降。在今后臨床研究可考慮優(yōu)化病情評價指標，如結(jié)合低氧負荷指數(shù)(hypoxia burden index,HBI)、阻塞嚴重度、缺氧負載等新興指標能更好的反應(yīng)預(yù)測OSAHS病情變化或預(yù)后。

綜上所述，消鼾利氣顆粒可顯著改善痰濕質(zhì)患者臨床癥狀及日間困倦情況，提高患者生活質(zhì)量，在一定程度上降低OSAHS病情，對于輕中重度的OSAHS均具有良好的療效，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。