消鼾利氣顆粒治療痰濕質阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征32例

米芳 史良恬 馮淬靈 趙龍 李靜

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸疾病。其病因復雜，是多種全身疾患的獨立危險因素，由于長期的夜間間歇性缺氧和睡眠結構破壞，導致全身多系統受損，嚴重影響了患者的生活質量甚至生命質量。目前中醫多將其歸為“鼾癥”范疇，認為其屬于體質相關性疾病。既往眾多研究表明[1-3]，痰濕質是OSAHS最主要的體質類型。通過“辨體—辨病—辨證”三辨診療模式治療OSAHS，能更好地做到未病先防、既病防變。

王琦院士針對OSAHS痰濕證的病因病機特點創消鼾利氣湯，以調理痰濕體質為根本，結合化痰利咽，行氣消痰活血，以改善痰濕體質OSAHS患者的臨床癥狀。既往研究顯示[4]，消鼾利氣顆粒可降低輕中度OSAHS患者痰濕體質積分、中醫證候積分及部分睡眠監測相關指標。為進一步明確消鼾利氣顆粒的臨床有效率，以及對患者生活質量、日間嗜睡情況的改善效果，延長臨床用藥時間，擴大研究人群為輕中重度的OSAHS患者，進行臨床研究，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月至2021年9月就診于北京大學人民醫院的痰濕體質OSAHS患者71例，按照隨機數字表法分為2組。治療組37例，脫落5例，剩余32例，男性24名，女性8名，年齡35～68歲，平均(47.19±10.41)歲；身體質量指數(body mass index,BMI)(28.28±3.72)kg/m2；病情嚴重程度分布為輕度6例，中度12例，重度14例；痰濕體質評分平均(25.31±3.81)分。對照組34例，脫落2例，剩余32例，男性28名，女性4名，年齡27～65歲，平均(46.16±10.55)歲，BMI(27.74±3.81)kg/m2，病情嚴重程度分布為輕度7例，中度9例，重度16例；痰濕體質評分平均(25.06±3.44)分。兩組的性別、年齡、BMI、病情程度、痰濕體質轉化分等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審定，編號：2019PHB016-02。所有受試者試驗前均已簽署《知情同意書》。

1.2 納入標準

(1)符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011修訂版)》中該病的診斷標準[5]，并依據指南將OSAHS病情程度分為輕、中、重度。輕度：呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)5～15 次/小時，氧飽合度(pulse oxygen saturation,SpO2) 85～90%；中度：AHI 16～30 次/小時，SpO280～84%；重度：AHI>30次/小時，SpO2<80%。(2)符合《中醫體質分類與判定》標準(2009年版)[6]中痰濕體質診斷標準：回答《中醫體質量表》中痰濕體質的全部問題，每一問題按 5 級評分，計算原始分及轉化分。原始分=各個條目分值相加；轉化分數=[(原始分-條目數)/(條目數×4)]×100。轉化分數≥40分則判定為痰濕體質。(3)年齡在18～75歲之間；(4)自愿參加臨床試驗，愿意接受中藥治療，簽署知情同意書；(5)愿意配合隨訪者。

1.3 排除標準

(1)合并有心力衰竭、腦血管疾病、腎功能不全等嚴重原發性疾病者；(2)精神病患者；(3)妊娠、哺乳期患者；(4)近1個月內接受其他治療方案者；(5)過敏體質或對多種藥物過敏者。

1.4 脫落標準

(1)依從性差，不能按照方案執行者；(2)臨床研究過程中出現嚴重不良反應、并發癥或傳染病者。

1.5 治療方法

對照組：予常規治療，包括控制飲食、運動、戒煙戒酒、側臥位睡眠、適當抬高床頭等一般療法，口腔矯治器，無創正壓通氣治療。

治療組：在對照組基礎上，加用消鼾利氣顆粒。處方：陳皮15 g、法半夏9 g、竹茹15 g、浙貝母10 g、石菖蒲9 g、厚樸10 g、椒目5 g、威靈仙10 g、苧麻根15 g、炒牛蒡子10 g、辛夷10 g、夏枯草20 g、桔梗10 g、海浮石10 g。1袋/次，2次/日。委托北京康仁堂藥業有限公司按照處方比例，包裝消鼾利氣顆粒。連續治療3月。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效比較 參照2002年國家藥品監督管理局編寫的《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]執行。評定標準：(1)痊愈：癥候積分減少≥95%；(2)顯效：癥候積分減少≥70%；(3)有效：癥候積分減少≥30%；(4)無效：癥候積分減少不足30%。總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/32×100% 。

1.6.2 中醫癥候積分 參照《鼾癥中醫診療專家共識意見》[8]《中華人民共和國國家標準中醫臨床診療術語證候部分》[9]等，獲得痰濕質OSAHS患者中醫典型癥狀：打鼾、呼吸暫停、憋醒、身重困倦、痰涎壅盛、胸悶、脘腹脹滿、納呆、乏力、口黏、大便黏膩，量化評分，評分標準：近1月無上述癥狀為 0 分，偶爾或輕度1分，經常或中度2分，總是或重度3分。

1.6.3 日間嗜睡情況評估 運用Epworth嗜睡評估表(Epworth sleepiness score, ESS)對患者的日間嗜睡情況評估：0～9分=正常；10～13分=輕度；14～19分=中度；20～23分=重度。

1.6.4 生活質量評估 運用Calgary睡眠呼吸暫停生活質量指數(SAQLI)對患者的生活質量進行評估，包括日常生活、社會互動、情感、癥狀4個部分，分數越高生活質量越高。

1.6.5 睡眠監測相關指標 治療前后采用睡眠監測儀對患者進行睡眠監測，監測時間不少于7小時，由專業人員負責睡眠監測儀操作，所有監測結果均由睡眠中心醫師分析、審定。監測項目包括：AHI、平均氧飽和度(mean pulse oxygen saturation,MSpO2)、最低氧飽和度(lowest pulse oxygen saturation，LSpO2)、氧飽和度低于90%的時間(satvation impair time below 90%，SIT90%)、氧減指數(oxygen desaturation index，ODI)、呼吸暫停指數(apnea index,AI)、低通氣指數(hypopnea Index，HI)。

1.7 統計學處理

統計分析運用SPSS 26.0軟件處理。臨床療效評價使用的計數資料，采用χ2檢驗進行組間比較。中醫癥候積分、SAQLI評分、睡眠監測指標(AHI、MSpO2、LSpO2、SIT90%、ODI、AI、HI)為計量資料，均不符合正態分布，以中位數( 四分位區間 )[Md( P25，P75)]表示，采用非參數檢驗中秩和檢驗比較。ESS評分、BMI為計量資料且符合正態分布，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率65.63%，對照組總有效率25%。兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組痰濕質阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者總有效率比較(例，%)

2.2 中醫癥候積分比較

治療前兩組癥候積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，治療組中醫癥候積分逐漸降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。對照組中醫癥候積分較治療前無明顯改變(P>0.05)。治療組在治療2月、治療3月時，中醫癥候積分顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組痰濕質阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中醫癥候積分比較[n=32,Md(P25,P75)]

2.3 日間嗜睡情況比較

治療前兩組ESS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，治療組ESS評分逐漸降低，治療1月、治療2月、治療3月與治療前比較，差異具有統計學意義(P<0.05)；對照組ESS評分逐漸升高，治療2月、治療3月與治療前比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。治療3月后治療組ESS評分顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組痰濕質阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者ESS評分比較分)

2.4 生活質量比較

治療前兩組SAQLI總分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，治療組SAQLI總分逐漸升高，治療2月、治療3月與治療前比較，差異具有統計學意義(P<0.05)；對照組相比治療前SAQLI總分無明顯改變(P>0.05)。治療3月時治療組SAQLI總分明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組痰濕質阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者SAQLI總分比較[n=32,Md(P25,P75)]

2.5 睡眠監測相關指標比較

治療前兩組各項睡眠監測指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療3月后，治療組AI、BMI較治療前降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；對照組MSpO2較治療前降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組治療前后各睡眠監測指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組痰濕質阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者睡眠監測相關指標比較或Md(P25,P75)]

3 討論

OSAHS是一種具有潛在致死性的嚴重臨床疾患，上氣道解剖結構異常、肥胖、高齡、男性、 家族史、吸煙、飲酒等都是其常見致病因素，西醫學多采取氣道正壓通氣、口腔矯正器、健康宣教等治療方式，但因治療副作用、價格、依從性等原因導致療效有限[10-11]。中醫認為 OSAHS 屬于體質相關性疾病，由于痰濕體質者脾胃運化功能減弱，水液以及水谷精微不能正常輸布，停積體內而生成水飲痰濕，痰濕濁邪壅盛，上蘊于肺，阻塞咽喉氣道以致呼吸不暢；痰凝日久阻塞經脈，亦可致血行不暢而生瘀血，痰瘀互結更可加重氣道阻塞，出現鼾聲雷鳴、呼吸暫停而發為本病[12]。有研究表明[1]，不同的體質類型與 OSAHS 之間存在易感性，且與 OSAHS 的病情程度存在相關性，其中痰濕質為影響OSAHS病情嚴重程度的獨立危險因素。依據“體病相關、體質可調理論”，王琦院士[13]強調，OSAHS中醫治療當以“辨體論治”為核心，提出“辨體—辨病—辨證”診療模式是治療OSAHS的有效思路[14]。臨床診療時當先辨病，后辨體，結合辨證，序貫用方。即面對OSAHS患者時，輕度鼾癥患者治病先調體，積極調整和改善疾病賴以形成的體質基礎，可防止OSAHS發生；中度OSAHS患者防病重調體，針對其臨床證候治療時兼顧體質特點可減緩疾病進展、減少并發癥發生；重度OSAHS患者治病兼調體質，改善臨床癥狀、防止特定體質條件下病理產物的滋生而加重病情，延緩病情加重的同時減少疾病發展的多樣性。

王琦院士從調理OSAHS痰濕體質出發，創消鼾利氣湯，體病兼顧，囑臨床中隨證加減。消鼾利氣湯以竹茹為君，化痰清熱以治痰濁擾神之臥寐不安；陳皮、法半夏燥濕化痰，恢復脾運以調痰濕之體；浙貝母化痰散結，以消喉間之痰濁結聚；厚樸下氣除滿，燥濕消痰，與半夏相伍取半夏厚樸湯方義，善治氣郁痰凝阻滯喉間，化痰利氣消鼾；椒目通過泄利肺中水飲以截喘；桔梗宣肺祛痰以利咽，以上諸藥共為臣藥。佐以威靈仙消痰涎散癖積，活用于此可助痰瘀痹阻之消除；苧麻根清熱涼血，石菖蒲化濕豁痰，炒牛蒡子祛痰利咽，辛夷通鼻竅，夏枯草泄熱散結，佐助厚樸以通降腑氣而肺氣亦得肅降，海浮石清肺化痰，軟堅散結以除痰濕之標。全方共奏化痰利濕，兼以活血利水，從而理氣消鼾利咽。

肥胖是OSAHS最常見的危險因素，肥胖程度與病情輕重、患者生活質量之間存在高度關聯性[15-16]。本研究結果顯示，相比于常規治療，消鼾利氣顆粒治療可顯著降低患者BMI，改善癥候積分，提高患者生活質量。ESS評分是最常見的OSAHS日間嗜睡主觀評價指標，并與疾病嚴重程度之間存在相關性[17]。本研究結果顯示，消鼾利氣顆粒治療后OSAHS患者的日間困倦情況較前顯著減輕，而常規治療的患者日間困倦情況較前加重。

本研究通過對患者治療前后的睡眠監測指標進行比較，結果顯示，治療組AI較治療前降低，說明消鼾利氣顆粒治療可顯著改善患者夜間呼吸暫停情況。治療組MSpO2、LSpO2較治療前的變化，差異雖無統計學意義，但整體呈現出升高趨勢，而對照組MSpO2較治療前降低，表明消鼾利氣顆粒可以改善患者夜間平均氧飽和度降低情況。近年來有研究表明[18-19]，AHI、ODI、MSpO2、LSpO2、SIT90%等傳統睡眠監測指標作為病情或療效評價指標受到質疑，如AHI為睡眠呼吸暫停低通氣指數，將夜間呼吸暫停與低通氣等同地位，從而忽略事件長短產生的不同影響，ODI、MSpO2、LSpO2、SIT90%等指標評價OSAHS夜間低氧特異性及敏感性不高，并且易受監測環境設備環境等多方面影響致準確性下降。在今后臨床研究可考慮優化病情評價指標，如結合低氧負荷指數(hypoxia burden index,HBI)、阻塞嚴重度、缺氧負載等新興指標能更好的反應預測OSAHS病情變化或預后。

綜上所述，消鼾利氣顆粒可顯著改善痰濕質患者臨床癥狀及日間困倦情況，提高患者生活質量，在一定程度上降低OSAHS病情，對于輕中重度的OSAHS均具有良好的療效，值得臨床進一步推廣應用。