CAR-T是治療難治復發性惡性血液腫瘤的前沿技術

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘 鋒

2021年12月15日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院（簡稱“武漢協和醫院”）的醫務人員為68 歲的吾先生精心準備了一個慶祝“重生”蛋糕，祝福他順利康復，并希望這位騎友今后能繼續騎行，飽覽祖國大好河山。吾先生是武漢協和醫院血液科團隊成功完成嵌合抗原受體T 細胞免疫療法（CAR-T）治療的第300 例難治復發性血液腫瘤患者，經過3 個月的治療，吾先生體內腫瘤已完全緩解。

中華醫學會血液學分會候任主任委員、武漢協和醫院院長胡豫教授介紹，淋巴瘤在惡性血液病中發病率位居首位，CAR-T 療法是當前最前沿的血液腫瘤治療技術之一。目前，武漢協和醫院已完成300 例包括淋巴瘤在內的多種難治復發性惡性血液腫瘤的CAR-T治療，總體緩解率達到89.92%，其中最長無瘤生存時間已超過5年，達到國際先進水平，這也標志著武漢協和醫院治療血液惡性腫瘤的水平和數量實現了與世界的并跑。

CAR-T 治療獲新生

吾先生是一位騎行愛好者，9年前他辭去了所有工作開啟了自己的騎行生涯，從黑龍江北極村騎至福建廈門，足跡遍布全國，“飄零海角悟平生”的經歷本應成為他人生的主旋律。2017年3月，剛結束一段騎行的吾先生突然出現反復低燒，在當地醫院檢查發現白細胞明顯升高，但常規抗感染治療無效。吾先生輾轉求醫來到武漢協和醫院血液科，經過一套完整細致的檢查后他被告知其白血病分型為套細胞淋巴瘤，一種幾萬人中才會發生一例的侵襲性淋巴瘤，如果按照疾病發展進程吾先生最多還有5年的生存時間。

胡豫教授團隊查房

確診后吾先生開始用化療治療淋巴瘤，但不久疾病復發。從2018年12月到2021年9月，吾先生在化療治療過程中反復出現耐藥，還曾一度出現行為、意識混亂，肚子也逐漸脹大，下肢水腫愈發嚴重，曾經強壯的體格日漸消瘦。“5 萬多一支的頂級化療藥都用了，非常難受，也沒有效果。”吾先生說。在老伴和兒子的鼓勵下，吾先生堅持沒有不放棄，當咨詢到武漢協和醫院胡豫教授、梅恒教授專家團隊近年成功實施了多例CAR-T 細胞免疫療法治療血液惡性腫瘤病例時，他們決定試一試。

高齡晚期患者、多藥耐藥、腫瘤負荷極高、合并消化道出血、大量腹水等，每一種情況都可能導致CAR-T 治療前功盡棄。根據吾先生的病情，在CAR-T 治療團隊負責人胡豫教授的指導下，血液科梅恒教授及其團隊分析篩選出了最適合患者的CAR-T 細胞治療藥物。專家團隊為吾先生設計了精準的診療計劃，2021年9月中旬開始單個核細胞采集，隨后進行CAR-T 細胞治療前的預處理即清除淋巴細胞，接著進行CAR-T 細胞回輸，整個診療過程都在血液科醫護團隊的嚴密監測和細致管理下進行。預處理結束后的10月25日凌晨，吾先生突發消化道出血，血液科團隊迅速分析病情并有效地采取了針對性措施，使患者安全度過這個階段。

“時間就是生命，患者的窗口期只有3～5 d，否則將錯過最佳治療時機。”梅恒教授介紹說。2021年11月5日，團隊抓住稍縱即逝的時間窗，將最適合吾先生的CAR-T細胞治療藥物成功從他的右手臂靜脈緩緩回輸注到他體內，過程一切平穩順利。在科學細致的監護管理下，14 d 后吾先生原先鵪鶉蛋大小的左側頸部淋巴結逐漸無法觸摸到，下降的雙耳聽力也逐漸恢復，腹水每日引流量逐漸減少，病情開始平穩好轉。到12月10日，CAR-T 細胞治療回輸的第18 天，患者體內腫瘤已完全緩解。從腹大如籮、生命垂危到體態恢復、行走自如，經過近三個月的CAR-T 治療，68 歲的吾先生宛若新生。12月15日，即將出院的他說，自己除了身體消瘦，體力還在恢復中外，其他與正常人無異。

CAR-T 主要針對血液腫瘤

胡豫教授介紹說，血液腫瘤嚴重危害人類健康，新發血液惡性腫瘤占新發癌癥的6.6%，新發血液惡性腫瘤死亡率占7.1%。目前，針對復發難治性血液腫瘤治療有化療、造血干細胞移植等多種治療方法，不同療法各有優劣，化療耐藥率較高，造血干細胞移植存在供者及并發癥風險，免疫治療更佳精準高效。近年來，細胞免疫治療發展迅速，特別是CAR-T 在治療血液腫瘤方面顯示出了令人鼓舞的效果，全球首例接受CAR-T 治療的白血病患者，已實現9年無瘤生存，武漢協和醫院接受CAR-T 治療患者最長無病生存期，已經超過56 個月。

胡豫教授介紹，CAR-T 細胞指的是通過將識別腫瘤相關抗原（TAA） 的單鏈抗體和胞內信號域“免疫受體酪氨酸活化基序”在體外進行基因重組，生成重組質粒，再在體外通過轉染技術轉染到患者的T 細胞，使患者T 細胞表達腫瘤抗原受體，轉染后經過純化和大規模擴增后的T 細胞，稱之為CAR-T 細胞。胡豫教授形象通俗地解釋道，吾先生所患的淋巴瘤是一種惡性血液腫瘤，腫瘤細胞大量增殖不但與正常細胞搶奪“生存”資源，同時又十分“狡猾”地躲過了體內免疫系統的“監視”。CAR-T細胞免疫治療就是通過采集患者體內的T 淋巴細胞，在體外給T 細胞裝配上能夠識別和打擊腫瘤細胞的結構，相當于給T 細胞裝上了“翅膀”和“GPS”，然后將CAR-T 細胞回輸至腫瘤患者體內后，CAR-T 細胞作為免疫系統的“特種兵” 發揮精準和強力攻擊殺滅腫瘤的作用。

胡豫教授介紹，患者回輸CAR-T 細胞后，體內癌細胞理論上將在一定周期內被清除掉，但是CAR-T 細胞治療目前主要是針對血液腫瘤，包括急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性髓系白血病等，對于實體瘤的療效尚在研究之中。

CAR-T 治療急性淋巴細胞白血病的共刺激域以4-1BB 為主，靶點以CD19 為主，優點是完全緩解率高，可達到70%～90%。主要的不良反應是細胞因子釋放綜合征（CRS）、ICANS，這些不良反應多為可控，治療過程中仍需盡量避免。此外，急性淋巴細胞白血病治療完全緩解后仍存在復發風險，部分需要橋接移植。CAR-T 治療淋巴瘤三大臨床試驗都是以共刺激域4-1BB 為主，靶點均為CD19，目前，CAR-T 治療淋巴瘤的重度CRS 發生率較低，神經毒性仍需盡量控制，總體緩解率有待進一步提高。CAR-T 治療多發性骨髓瘤的靶點以BCMA 為主，其他靶點也處于臨床前實驗或臨床試驗探索中。CAR-T 治療多發性骨髓瘤總體有效率較高，治療中CRS、NT發生率仍需進一步降低。CAR-T治療急性髓系白血病的靶點包括CD33、CD123 等，仍需發現新靶點以進一步提高療效。

20世紀80年代初武漢協和醫院血液病研究所沈迪教授發現了一個新病種“新型血小板聚集功能缺陷癥”，被醫學界命名為“沈迪氏病”。2018年度，胡豫教授領銜的“血栓性疾病的早期診斷和靶向治療”破解了血栓早期診斷和治療的世界醫學難題，榮獲國家科技進步獎二等獎。近年來，胡豫教授等成功完成了國內第一個商品化CAR-T治療原發中樞神經系統淋巴瘤患者的治療，全球第一個使用雙靶點CAR-T 治療復發難治多發性骨髓瘤，全球第一個將特異性γ/δ TCRT 細胞應用于難治復發腫瘤等。

仍有許多臨床問題亟待解決

近年來，隨著CAR-T 等新興療法的出現和各相關臨床研究的快速發展，給許多血液系統惡性腫瘤尤其是B 細胞惡性腫瘤的臨床治療帶來了新的局面，伴隨著短期內顯現出的較好的療效，仍有許多全新的臨床問題亟待解決。胡豫教授強調說，早期識別并防治CAR-T相關不良反應，是CAR-T 推廣中亟待解決的問題，CAR-T 治療相關嚴重不良反應包括CRS、各類脫靶效應及神經系統毒性等，這些不良反應均可顯著影響患者的預后。

胡豫教授介紹，CRS 是一種復雜的病理生理過程，不僅涉及CAR-T 細胞本身，也涉及體內原有的T 細胞、B 細胞、單核細胞、巨噬細胞等。CAR-T 細胞注入患者體內后，與腫瘤特異性靶標抗原結合后將會被激活從而開始增殖，并引發細胞因子級聯釋放，激活其他相關細胞，介導體內多種免疫反應，對各大系統功能造成影響，產生CRS 臨床癥狀。CRS 分為1～4 級，都需要給予積極的干預治療。CAR-T 細胞回輸后，局部CRS 和系統CRS 的要給予不同分級干預，一級干預措施是非甾體藥物＋經驗性抗生素預防；二級干預措施是非甾體藥物＋細胞因子抗體＋對癥支持治療＋抗生素升級治療；三級干預措施是非甾體藥物＋多種細胞因子抗體＋激素＋生命支持治療＋擴大抗感染范圍；四級干預措施是非甾體藥物＋多種細胞因子抗體＋血漿置換＋大劑量激素＋生命支持治療＋擴大抗感染范圍。

胡豫教授表示，CAR-T 治療有嚴格的適應癥，新藥的臨床運用病案數據有限，面對一位位試遍傳統療法無效的生命垂危的患者，制定有針對性的方案，判斷最佳治療窗口，幫助患者度過CRS 的劇烈反應以及預后的跟蹤管理，都對醫療團隊提出了巨大的挑戰。此外，CAR-T 細胞治療藥物目前還比較昂貴，一方面是由于新藥研發、貯存、管理成本高昂，另一方面“量身定制”使成本大大提高。根據目前的技術能力研究人員需要對患者進行基因檢測，分析其癌細胞的信息特征并提取患者自身T 細胞，這就意味著每批CAR-T 細胞全都是患者的“私人定制”產品，每個患者就是一個獨立的批次，如何使先進的CAR-T 技術讓更多患者“可及”，武漢協和醫院血液病研究所正在積極開展研究。

胡豫教授介紹，迄今為止，FDA 已批準5 款針對血液腫瘤的CAR-T 細胞療法產品上市，而我國目前也已獲批2 款，多種候選藥物進入了臨床試驗階段。新一代CAR-T 的發展方向是通用型CAR-T 細胞、多靶點CAR-T 細胞和生產優化CAR-T 細胞，增強CAR-T 細胞的特異性、控制其細胞毒性、闡明其可能的耐藥機制是不斷提高CAR-T 療效的關鍵核心問題。隨著CAR-T 治療技術的不斷進步，CAR-T 將為更多的復發難治性血液系統惡性腫瘤患者帶來更長遠的生存獲益。

國際最新研究進展

在2021年12月11-14日美國舉行的“第63 屆美國血液學會年會（ASH）”上，多項CAR-T 臨床研究最新結果公布。

近年來，CAR-T 療法作為區別于傳統療法的新興技術發展迅猛，以CD19 為靶點的CAR-T 療法為復發難治性惡性血液腫瘤患者帶來了新的治療選擇和治愈希望，但同時仍有部分患者療效欠佳或者復發，因此探索CAR-T 治療反應的預測因素，有助于早期識別治療反應不良患者以及對患者進行分層治療。2021年ASH年會壁報3879 報告的一項單中心回顧性研究，納入了64 例接受CAR-T 細胞輸注的復發難治性（R/R）非霍奇金B 細胞淋巴瘤患者，收集了包括標準攝取值（SUV）、腫瘤總代謝體積（TMV）和總病變糖酵解（TLG）等PET-CT 參數及其他臨床指標，運用Cox 回歸及logistic回歸篩選出對PFS、OS 有預測意義的臨床及放射學指標，旨在為CAR-T 治療患者的選擇提供更多依據。研究結果發現，IPI 評分、鐵蛋白水平、BMI 指數、疾病分期、托珠單抗用藥，可能是CAR-T 患者治療反應的預測因素，這一結論為改善CAR-T 治療以及患者治療選擇提供了參考，但仍需更大規模的前瞻性試驗來加以驗證。

對于患者來說CAR-T 治療的經濟性同樣十分重要，壁報3003研究者開發了一種新的經濟模型，旨在評估復發難治性LBCL 患者接受二線及二線治療后進行lisocel 或axi-cel 治療的成本與效益比。liso-cel 和axi-cel 同為靶向CD19 抗原的CAR-T 治療，研究結果顯示，接受liso-cel 的患者比接受axi-cel 的患者的5年生存率更高，為45%對41%；整體來看，在基礎情況下liso-cel 和axi-cel的QALY 幾乎相同，但liso-cel 治療的成本節省了75 063 美元，安全性方面liso-cel 表現更優，不良事件方面節省成本約35 464 美元，QALY 顯示獲益。敏感性分析顯示，liso-cel 比axi-cel 更有效且成本更低的概率為52%。另外2 種設計方案的分析結果均顯示，liso-cel的成本與效益要優于axi-cel，該研究為臨床用藥選擇提供了指導。

CD19 CAR-T 治療已成為復發難治性LBCL 的常用治療方案，但目前僅憑借短期的療效評估數據，尚不清楚哪些指標最能準確地預測其長期療效。壁報3876 公布的一項探索性研究指出，在接受CD19 CAR-T 治療的患者中，在第28 天評估療效為PR 時，B-ORR PR的患者具有明顯更高的D28 SUVmax水平，此外更低的D28 SUVmax、基線/D28 TMV 預示著更好的PFS和OS。CAR-T 細胞在治療復發難治性LBCL 方面療效顯著，雖然CAR-T 細胞直接殺傷腫瘤的機制廣為人知，但此過程中內源性免疫系統的作用目前還不十分清楚。壁報3834 公布的一項探索研究指出，分化程度較低的CAR-T 細胞、內源性T 細胞與三線及以上CAR-T治療的復發難治性LBCL 早期、長期療效密切相關。

CAR-T 療法多需要患者住院治療，患者在門診治療是否能得到與住院治療相同的獲益尚不得而知。壁報1762 發表了一項開放標簽、多中心、2 期研究（OUTREACH研究）結果，該研究旨在觀察在非大學醫療中心（NMCs）liso-cel 治療住院和門診復發難治性LBCL成人患者的有效性和安全性。入組患者在住院和門診接受liso-cel治療，并在標準操作規程（SOPs）和多學科團隊的指導下接受CAR-T 細胞治療相關毒性監測。研究結果顯示，liso-cel 在總人群中達到了極佳的ORR，為79%，嚴重CRS 和NE 的發生率以及托珠單抗和/或皮質類固醇的使用率都較低，24%的門診患者在輸注lisocel 之后不需要住院治療。此項研究的安全性與有效性的結果與TRANSCEND 的結果類似，再次驗證了liso-cel 的療效和安全性。該研究發現，在非大學醫療中心和門診環境中使用liso-cel 是安全的，并指出liso-cel 在門診和住院患者中的療效相似，患者可獲得相似的獲益，這一研究為節約醫療資源，方便患者就醫提供了參考數據。（封面圖為中華醫學會血液學分會候任主任委員、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院院長胡豫教授）