外泌體調控肝纖維化的研究進展

鄭博文 鄭 洋 郭新華 梁馨云 吳日舟 任秋怡 趙鐵建

外泌體調控肝纖維化的研究進展

鄭博文1鄭 洋2郭新華1梁馨云1吳日舟1任秋怡1趙鐵建1

（1.廣西中醫藥大學基礎醫學院，廣西 南寧 5430000；2.廣西中醫藥大學賽恩斯新醫藥學院，廣西 南寧 530222）

外泌體是一種微小的細胞外膜囊泡，含有RNA、蛋白質、microRNA和DNA的片段。近年來研究表明外泌體具有功能活性并可進行細胞間信息的傳遞，且其在調控肝纖維化進程中的作用引起了廣泛關注。且已有研究證明通過高表達脂肪間充質干細胞得到的外泌體可以有效緩解肝臟纖維化進程。文章對外泌體在肝纖維化調控中的作用進行綜述，以期為肝纖維化的后續臨床診斷和治療提供一個新的方向。

外泌體；肝纖維化；miRNA

引言

肝纖維化在世界各地都具有極高的發病率，一直以來都是臨床研究的重點。外泌體作為一種攜帶多種物質的小囊泡具有豐富的生理功能，其在進行細胞間信息傳遞的過程中發揮著尤為重要的作用。近期，隨著研究的不斷深入，外泌體在調控肝纖維化中的作用受到了越來越多的關注，更有希望借此尋找出一種新型的肝纖維化防治方法，為臨床治療取得更大的突破。

1 外泌體

外泌體作為一種微小的胞外囊泡，其徑半徑為15 nm～50 nm，可由間充質干細胞等多種細胞分泌，廣泛存在于體液中[1]。1983年研究者們發現，存在大量小泡從綿羊網織紅細胞的多囊小體中釋放出來，這便是最早觀察到的外泌體。1987年Johnstone將其命名為Exosome[2]。隨著研究的深入，外泌體的形成過程也得到了較為完善的發現。眾多研究表明，外泌體的形成開始于細胞膜內陷形成的內吞小體，隨后內吞小體進一步發育形成早期內體，早期內體微粒膜向內凹陷形成晚期內體，此時的晚期內體又被稱為多囊泡體（multivesicular bodies，MVBs），當晚期內體與細胞膜融合時，腔內小囊會被釋放出來，即成為外泌體（exosome）[3]。外泌體內攜帶了許多復雜RNA、蛋白質、DNA片段等多種物質[4,5]，具有豐富的生理功能，如細胞間通訊、信號傳導、遺傳物質的運輸和調節免疫反應[6-10]。其中，其攜帶的核酸物質與受體細胞結合后，可以參與受體細胞基因蛋白的編碼，從而改變基因表達，從而對受體細胞的基因表達起到調控作用[11]。其參與細胞間通信的功能具有生理性和病理性的潛在后果，近年來備受關注。

2 肝纖維化

肝纖維化是世界范圍內高發病率的主要疾病之一，它是各種慢性刺激性肝臟疾病長期對肝臟進行作用而引起的病理性修復反應，在這個修復過程中會產生大量纖維結締組織，若這些纖維結締組織不斷沉積，肝臟正常結構被破壞，引起功能障礙，最終會導致肝纖維化的發生[12]。若不經干預，就會引起一系列的肝臟病變，最終發生肝硬化。

肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）的活化在肝纖維化進程中發揮著極為關鍵的作用[13]，甚至可以說，整個肝纖維化的發展是圍繞著肝星狀細胞的活化而展開的。正常情況下HSC是不會發揮作用的，即處于靜止狀態，但在肝臟受到一些病理損傷后，肝星狀細胞將被激活，變成肌成纖維細胞，產生纖維化分子[14]，通過激活一系列信號通路，最終獲得纖維化表型向損傷部位遷移，分泌過量的細胞外基質，導致肝纖維化的發生。

3 外泌體在肝纖維化進程中的作用

近年來，隨著對外泌體研究的進一步深入，其在肝纖維化進程中所發揮的作用也得到了越來越多的關注。當肝臟受到炎癥等損傷時，就會促進細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）的大量釋放，且已知外泌體是EVs中體積最小的囊泡[15]。所以當發生肝纖維化時，外泌體的釋放也會增加。因此，研究外泌體在肝纖維化中的作用對治療肝纖維化具有極其重要的意義。

另外，肝纖維化是一個階段性的病理現象，若未進行干預，則會隨著時間的推移愈加嚴重，最終造成肝硬化。因此，在早期檢測出肝纖維化并及時采取手段治療極為重要。從目前來看，臨床上檢測肝纖維化發展過程的方法仍以肝穿刺活檢為主[16]。肝穿刺活檢雖然能夠提高肝纖維化檢測結果的準確率，但因為是一種有創的檢查方式，所以極有可能造成出血以及膽痿，且由于肝穿部位受到局限，很有可能穿刺部位并未發生病變進而導致其檢測結果出現假陰性，最終導致診斷不準確。因此，臨床上迫切需要改進肝纖維化的檢測方法，且這種改進的檢測方法要盡量地減少對身體的傷害，且結果要更為準確，進而為后續治療和患者體驗帶來更好的效果。隨著對外泌體研究的不斷深入，有學者發現外泌體攜帶的某些特殊蛋白等可作為檢測肝纖維化的潛在標志物，這為改進肝纖維化的檢測方法提供了一個嶄新的方向。

3.1 miR-214對肝纖維化的影響

結締組織生長因子（vonnective tissue growth factor，CTGF/CCN2）和轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在HSC活化及轉化的過程中扮演著重要的角色[17]。眾多研究證明，外泌體所攜帶的某些物質如某些mi-RNA等可通過其特有的作用，直接影響結締組織生長因子或轉化生長因子的表達。例如，有研究證實外泌體攜帶的miR-214會直接抑制CCN2mRNA的表達，首先miR-214啟動子中的E-box與基本的螺旋－環－螺旋轉錄因子Twist1結合，進而促進miR-214的表達并導致CCN2的表達受到抑制[18]。因為靜止但未激活的肝星狀細胞分泌的外泌體中含有較高水平的Twist1，所以CCN2的表達會得到有效的控制，從而使肝細胞外基質的合成與分解保持穩態平衡。研究發現，Twist1的表達在纖維化肝星狀細胞中會受到抑制，就會造成miR-214的表達減少，導致CCN2在肝星狀細胞激活過程中被越來越多地表達出來，且CCN2會被包裝成分泌的、納米大小的外泌體，介導其在肝星狀細胞之間的細胞間轉移，從而加快肝纖維化進程[19]。

活化后的肝星狀細胞分泌的外泌體中會含有大量的CCN2或CCN2mRNA，這種外泌體可以通過質膜融合，將其攜帶的CCN2或CCN2mRNA傳遞到附近的肝星狀細胞中，導致靶細胞中CCN2的濃度升高，進而使α平滑肌肌動蛋白（α-SMF）和膠原大量表達，加速了肝纖維化的進程[19]。而靜止但未激活的肝星狀細胞分泌的外泌體中含有較高水平的Twist1，且Twist1有助于驅動miR-214的表達[18]，miR-214可以抑制CCN2的表達，所以miR-214對肝纖維化的發生發展具有顯著的抑制作用。

另外，肝纖維化進程的核心是肝星狀細胞的活化，活化的肝星狀細胞中Twist1的表達受阻導致其分泌的外泌體中miR-214的表達降低[19]，由此可知，miR-214可作為一種肝纖維化檢測的潛在標志物。

3.2 miR-29b對肝纖維化的影響

促進肝纖維化發展的重要因子之一是轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1），且其早期的表達情況與肝纖維化的程度密切相關[20]，且研究證實兩者之間存在正相關的關系。有研究發現，外泌體攜帶的miR-29b可以有效抑制TGF-β1的表達，進而減少Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的生成，從而達到減少上皮間充質轉化作用的目的，最終抑制肝纖維化進程[21]。其根本原因由雙熒光素酶報告基因檢測結果可知，miR-29b可直接與TGF-β1的其中一段序列結合，這說明TGF-β1是miR-29b的一個下游靶基因[22]，由此可知，當大量的miR-29產生時，TGF-β1就會被大量的結合，進而使其促進肝纖維化進程的作用無法發揮。因此miR-29b可以抑制TGF-β1的表達，從而抑制肝纖維化的進一步發展。

由臨床檢測數據分析可知[23]，肝纖維化患者血清中miR-29b的含量與健康對照組相比，出現了明顯的下降，且通過繪制并分析ROC曲線可知，其曲線下面積較高，即特異性和敏感性較高，所以可作為肝纖維化發生的評估指標。

綜上，miR-29b不僅可以有效抑制肝纖維化的發展還可作為檢測肝纖維化進程的標志性物質，即當血清中miR-29b的含量降低時，可能預示著其已經發生了肝纖維化。

3.3 miR-29a對肝纖維化的影響

大量研究證實，第十號染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）在肝纖維化的發生發展中起著重要的作用。相關實驗證明，通過抑制PTEN的表達同時促進AKT的磷酸化激活，進而可以促進炎癥反應和纖維化的發展[24]，其中miR-29a可通過調控PTEN/AKT信號轉導通路達到抑制肝纖維化進程中肝細胞損傷的目的[25]。實驗[25]將大鼠進行了分組，通過檢測各組的miR-29a及PTEN的表達發現，發生肝纖維化的大鼠中miR-29a的表達降低且其PTEN蛋白的含量也比正常大鼠的含量少。另外，在過表達miR-29a的大鼠中檢測到其PTEN的含量顯著增高，因而證明了miR-29a可以促進PTEN的表達。此外，通過檢測磷酸化的AKT的含量發現，發生肝纖維化的大鼠其體內磷酸化的AKT含量明顯比正常小鼠體內含量高。另外，過表達miR-29a的大鼠體內的磷酸化AKT含量更低，由此可知，miR-29a可以抑制AKT的磷酸化。綜上，miR-29a可以通過促進PTEN的表達和對AKT的磷酸化抑制來減緩肝纖維化的進程。由此，可通過增加外泌體中miR-29a的表達進而抑制肝纖維化的發展。

3.4 miR-122對肝纖維化的影響

肝星狀細胞在上皮細胞到間質細胞的轉變過程中發揮著重要作用，所以其的活化通常被認為是肝纖維化發展的核心[13]。在上皮－間充質轉變過程中，有三種物質會發生相應改變共同促進肝纖維化的發展：上皮細胞發生形態學改變成為成纖維細胞，黏附分子下調，間充質上調[26]。另外，有研究表明活化肝星狀細胞分泌的外泌體中的miR-122會下降，當miR-122表達下降時，賴氨酸氧化酶表達量會上升，進而誘導內皮間充質轉換的效率增加，最終導致肝纖維化的程度加深[27]。

有學者研究表明[28]，在體外條件下，外泌體可傳遞有活性的丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）[26]，從而使肝臟感染進而導致肝纖維化的發生。Bukong等[29]的實驗證實，外泌體之所以可以在體外傳遞HCV是因為其攜帶的miR-122可促進HCV復制。由于miR-122的這種特性，可提出一個科學假設，肝纖維化患者血清中的miR-122表達會明顯高于正常人的水平，另外也已有實驗證實該假設成立[30]，由此可知血清中的miR-122含量可作為診斷肝纖維化的潛在標志物之一[26]。

3.5 miR-223對肝纖維化的影響

實驗證實，來源于骨髓的間充質干細胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）分泌的外泌體在肝損傷的治療中可發揮重要作用，即骨髓特異性白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）信號通過刺激骨髓的間充質干細胞釋放外泌體，將miR-223轉移到肝細胞中抑制肝纖維化。有學者提出假設，其發揮治療作用的根本原因可能是通過提高miR-223的表達并釋放含有miR-223的外泌體。有學者[31]成功分離出含有miR-223的外泌體，并利用其進行實驗，研究其對肝損傷的影響。ALT、AST是肝細胞損傷指標[32]，而研究發現miR-223可以顯著降低兩者且對炎性細胞因子水平也具有相當大的削弱作用，由此可知之，外泌體攜帶的miR-223可以在自身免疫性肝炎的實驗模型中發揮顯著的抑制性作用，從而減少肝臟損傷。miR-223抑制肝纖維化的具體機制可能是miR-223與NOD樣受體家族上的靶點接觸整合，之后再與NLRP3結合，從而阻止了NLRP3的活化，又因為當NLRP3被阻斷活化后其mRNA會大量降解，進而使肝星狀細胞被NLRP3激活的數量減少，最終導致肝纖維化的進展受到抑制[26]。

臨床檢測數據證明[33]，肝纖維化患者體內外泌體所攜帶的miR-223含量會顯著升高，且隨著肝纖維化的不斷發展，患有不同程度肝纖維化的患者血清中的miR-223含量也會有所不同，即隨著肝纖維化的不斷加重，患者血清中miR-223含量會出現梯度性增加。另外實驗發現，肝纖維化晚期miR-223的增加更具診斷意義即能更加敏感地反映出肝纖維化的進展程度。

由miR-223對肝纖維化的抑制機制及臨床檢測數據可知，當血清中miR-223含量顯著增加時，可以推測其已發生了肝纖維化病變并可根據其含量增加的程度來推測肝纖維化發展的時期。

3.6 SK1對肝纖維化的影響

外泌體中的SK1可以誘導成纖維細胞生長因子表達，同時產生鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine 1-phosphate，S1P）[26]。因此，SK1含量升高的外泌體中S1P的含量也會很高，而SK1可與S1P合作共同促進肝纖維化進程的發展。其具體的作用機制為，首先由S1P來聚集大量的HSC，然后再由含有SK1的外泌體通過連蛋白-整合素依賴途徑黏附到HSC上，再通過發動蛋白-2依賴途徑內化到HSC內激活絲氨酸/蘇氨酸激酶，從而使大量的HSC發生活化和遷移，最終促進肝纖維化的發展[34,35]。而因為含有鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，SK1）的外泌體可以直接由肝血竇內皮細胞釋放，所以研究SK1對肝纖維化的影響具有更為直接的治療意義。

除此之外，SK1也可作為檢測肝纖維化的潛在標志。由其作用機制可推測，當血清中SK1含量升高時，肝纖維化的程度也將加深。

3.7 外泌體中其他物質在肝纖維化檢測中的標志作用

人體循環血中miRNA的主要來源是外泌體，外泌體中攜帶的miRNA在脂質雙分子膜的保護下能夠不被RNA酶所降解且能夠保持其在細胞、靶細胞與體內結構和功能的穩定性，以達到能夠在人體血液等體液中穩定地檢測出其結構與表達水平的目的[35]。因此外泌體攜帶的物質可能成為肝纖維化疾病診治、預后評估等可靠的新型潛在標志物。除miR-214、miR-29b、miR-29a、miR-122、miR-223以及SK1外，外泌體攜帶的CD10、miR-451a、miR-642-3p以及miR-19a等都可作為檢測肝纖維化的潛在標志物。

例如，有學者通過比較慢性丙肝炎患者和健康志愿者的血清檢測結果發現：慢性丙肝炎患者血清外泌體中CD81含量明顯高于健康志愿者血清中CD81的含量[36]。且通過比較多位患病程度不同的患者發現：血清中CD81的含量與炎癥活動以及肝纖維化嚴重程度密切相關[37]，即外泌體中CD81的表達明顯增多時，可提示有肝纖維化的發生。另外，通過分離原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）患者和健康志愿者血漿中外泌體，檢測其攜帶的miRNA的含量發現：PBC患者血清外泌體中miR-451a和miR-642-3p的含量明顯均高于健康志愿者[26]。因此，miR-451a和miR-642-3p含量的變化也可作為反映肝纖維化程度的標志。

除此之外，另有研究發現肝細胞被HBV、HCV感染后，會釋放一種特殊的外泌體（HCV-exo），它可以促使HSC發生內吞作用進而使纖維化標志物的表達水平升高，其中miR-19a表達的升高尤為顯著[38]。已有實驗證明，HCV感染后的肝細胞可釋放外泌體并將其攜帶的miR-19a和靶向分子SOCS3運送到HSC膜上，使其與相應受體結合，進而促進HSC的增殖與激活。且由于慢性HCV感染導致的肝纖維化患者的血清中miR-19a水平較健康體檢者顯著升高[38]，慢性HCV患者更容易發生肝纖維化。由此得出，循環血清中外泌體miR-19a的水平可能成為肝纖維化程度及預后評估的新型潛在生物學指標之一。

4 結束語

外泌體作為一種納米級囊泡，其攜帶的蛋白、核酸以及脂質等具有生物活性的小分子參與肝纖維化進程的發展，研究發現，外泌體不僅可以對肝纖維化起到顯著的治療作用，還可以作為檢測肝纖維化的潛在標志，這對臨床上診斷及治療肝纖維化起到了巨大的幫助。通過對外泌體攜帶物質的成分及含量進行檢測，可以及時診斷出肝纖維化的進展程度，且通過對這些物質進行調控，可以有效防止肝纖維化的進一步發展。隨著對外泌體研究的不斷深入，相信其與肝纖維化的關系會得到進一步的發現，且借助外泌體來治療肝纖維化的方法擁有巨大的發展潛力，為以后肝纖維化的臨床防治奠定了一個嶄新的基礎。

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Research Progress in the Regulation of Liver Fibrosis by Exosomes

Exosomes are tiny extracellular membrane vesicles that contain fragments of RNA, proteins, micrornas and DNA. In recent years, studies have shown that exosomes have functional activity and can transmit information between cells, and their role in regulating the process of liver fibrosis has attracted extensive attention. In addition, previous studies have shown that exosomes obtained by high expression of adipose-derived mesenchymal stem cells can effectively alleviate the process of liver fibrosis. This article reviews the role of exosomes in the regulation of liver fibrosis, in order to provide a new direction for the subsequent clinical diagnosis and treatment of liver fibrosis.

exosomes; liver fibrosis; miRNA

R575

A

1008-1151(2022)11-0068-04

2022-08-12

國家自然科學基金項目（81960751、81960761、81660705）；廣西中青年教師科研基礎能力提升項目（2020KY59009）；廣西壯瑤藥重點實驗室（GXZYZZ2020-07）；廣西自然科學基金青年項目（2020GXNSFBA297094）；廣西中醫藥大學青年項目（2020QN006）。

鄭博文（2002－），廣西中醫藥大學基礎醫學院學生，研究方向為民族藥防治慢性肝病。

趙鐵建（1957－），廣西中醫藥大學基礎醫學院教授，碩士，研究方向為民族藥防治慢性肝病。