羅沙司他在維持性腹膜透析腎性貧血患者中的應用效果*

楊向莎 程創業 周潔

（河南省新鄉市第一人民醫院 新鄉 453000）

維持性腹膜透析（Maintenance Peritoneal Dialysis,MPD）具有成本效益高、對液體和溶質清除更緩慢、血源性疾病感染風險低、無須抗凝、血流動力學穩定等優點，是治療終末期腎病的重要方式。但治療過程中患者會出現多種并發癥，其中慢性貧血較為常見，若糾正不及時，可致患者發生記憶力減退、活動耐力下降、乏力、心功能不全等問題，加速疾病進展，影響患者預后[1~2]。外源性補充促紅細胞生成素（Erythropoietin, EPO）、鐵劑、葉酸等是臨床治療MPD 腎性貧血的常用手段，但鐵劑易誘發微炎癥；補充EPO 可能會升高患者血壓，引起腦血管疾病；葉酸長期服用可引起腹脹、惡心等胃腸道疾病，難以達到理想的治療效果[3~4]。

羅沙司他屬于新型低氧誘導因子（Hypoxia Inducible Factor, HIF）- 脯 氨 酰 羥 化 酶（Prolyl Hydroxylase Domain,PHD）抑制劑，進入人體后調節內源性EPO 的合成，提高EPO 受體的敏感，促進鐵吸收，有助于改善貧血癥狀，逐漸被應用于貧血治療[5]。鑒于此，本研究選取就診于醫院的90 例MPD 腎性貧血患者，探討羅沙司他的臨床效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月至2022 年 2 月于醫院規律復診的90 例MPD 腎性貧血患者，按隨機數字表法分為兩組，各45 例。治療組年齡30~77歲，平均（54.26±2.14）歲；男 31 例，女 14 例；透析時間6~41 個月，平均（22.81±3.45）個月；體質量40~78 kg，平均（54.50±3.11）kg；原發病：糖尿病腎病12 例，慢性腎炎16 例，高血壓腎病6 例，痛風性腎病6 例，血管炎腎損害2 例，梗阻性腎病3 例。對照組年齡 31~79 歲，平均（54.41±2.22）歲；男 28 例，女 17 例；透析時間 7~42 個月，平均（22.86±3.42）個月；體質量 38~76 kg，平均（54.32±3.07）kg；原發病：糖尿病腎病11 例，慢性腎炎17 例，高血壓腎病8 例，痛風性腎病5 例，血管炎腎損害3 例，梗阻性腎病1 例。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準[審批號：2020（008）]。

1.2 入選標準 （1）納入標準：簽署知情同意書；透析治療≥3 個月；年齡≥18 歲；符合腎性貧血診斷標準[6]。（2）排除標準：嚴重肝損害；合并惡性腫瘤；活動性潰瘍；嚴重感染性疾病；消化道出血；對本研究用藥過敏；合并腫瘤相關性貧血、地中海貧血等其他貧血，以及營養缺乏、失血等所致的貧血；合并內分泌系統疾病；精神疾患；入組前4 周內接受靜脈鐵劑治療。

1.3 治療方法 對照組使用重組人紅細胞生成素注射液（rHuEPO）治療：皮下或靜脈注射rHuEPO（國藥準字S20010001）10 000 IU/次，每周1 次。治療組口服羅沙司他膠囊（國藥準字H20180023）治療，45~60 kg 患者 100 mg/次，＞60 kg 患者 120 mg/次，每周3 次，飯前、飯后均可服用。所有患者連續治療4 周。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效。面色蒼白、心悸、困倦等貧血相關癥狀好轉，紅細胞比容（Hematocrit,HCT）升高＞0.05%，或血紅蛋白（Hemoglobin, Hb）升高＞15 g/L，為顯效；貧血相關癥狀有所改善，HCT 升高不足0.05%，或Hb 升高不足15 g/L，為有效；貧血相關癥狀無明顯改善，甚至有加重趨勢，且HCT、Hb 水平無明顯變化甚至有下降趨勢，為無效。治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）實驗室指標。治療前、治療4 周后采集兩組患者3 ml 靜脈血，置入抗凝管內，離心30 min，轉速為3 000 r/min，分別取下層沉淀的紅細胞與上層血清，運用深圳邁瑞BC-20 全自動血細胞分析儀、上海華科ZY-1280 全自動生化分析儀檢測HCT、轉鐵蛋白飽和度（Transferrin Saturation, TSAT）、血清鐵蛋白（Serum Ferritin,SF）等貧血相關指標及炎癥因子水平，包含C 反應蛋白（C-Reactive Protein,CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）。（3）不良反應。治療過程中記錄并統計患者不良反應發生情況，如頭暈、食欲減退、腹脹等。

1.5 統計學方法 數據應用SPSS21.0 軟件分析處理，計量資料用（）表示，行t檢驗；計數資料用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組貧血相關指標比較 兩組治療前貧血相關指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組貧血相關指標水平均高于治療前，且治療組TSAT、HCT、SF 水平高于對照組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組貧血相關指標比較（）

表1 兩組貧血相關指標比較（）

注：與本組治療前對比，*P＜0.05。

SF（μg/L）治療前 治療后對照組治療組組別 n HCT（%）治療前 治療后TSAT（%）治療前 治療后45 45 t P 22.85±1.59 22.76±1.64 0.264 0.792 25.32±2.07*29.35±2.31*8.716 0.000 20.20±1.96 20.17±2.04 0.071 0.943 25.46±2.01*33.88±1.56*22.199 0.000 165.30±39.84 164.86±37.49 0.054 0.957 230.21±42.04*270.74±40.29*4.669 0.000

2.2 兩組炎癥因子指標比較 對比兩組治療前CRP、TNF-α、IL-6 水平，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療后 CRP、TNF-α、IL-6水平明顯下降，治療組CRP、TNF-α、IL-6 水平降低幅度較對照組大，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥因子指標比較（）

表2 兩組炎癥因子指標比較（）

注：與本組治療前對比，*P＜0.05。

IL-6（pg/ml）治療前 治療后對照組治療組組別 n TNF-α（ng/L）治療前 治療后CRP（mg/L）治療前 治療后45 45 t P 23.36±4.30 23.44±4.21 0.089 0.929 18.52±3.64*15.21±4.70*3.735 0.000 71.10±11.64 71.01±12.03 0.036 0.971 58.68±12.67*50.31±12.53*3.151 0.002 129.80±44.60 130.21±43.54 0.044 0.965 101.60±43.21*62.52±12.26*5.837 0.000

2.3 兩組臨床療效比較 與對照組相比，治療組治療總有效率更高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應比較 與對照組相比，治療組不良反應發生率更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

腎性貧血是MPD 患者常見并發癥之一，其發生機制十分復雜，主要病因為機體鐵吸收與使用能力下降、EPO 產生減少，而透析不充分、甲狀旁腺功能亢進、鐵代謝紊亂、營養不良、氧化應激、感染、炎癥與隱匿性失血等也與其發生有關[7~8]。MPD 腎性貧血可致患者出現多種不良反應，如嗜睡、畏寒、心悸、注意力無法集中、肌無力等，并會對患者智力、記憶力造成不良影響，使其呈逐漸降低趨勢，甚至會增加患者死亡與心血管疾病發生風險，嚴重影響其生存質量與生活質量[9~10]。

現階段臨床治療MPD 腎性貧血的常用方法有三種，其一是補充紅細胞生產刺激劑，臨床常采用rHuEPO 等，其能促進紅細胞生成，改善貧血，并可增強紅細胞免疫功能，改善病情，但其需皮下注射或靜脈注射，且可引起血壓升高、血栓形成、rHuEPO抗體介導的純紅細胞再生障礙性貧血，部分患者不能耐受；其二是補鐵，常通過口服鐵劑方式糾正貧血，但會誘發胃腸反應，部分患者無法耐受；其三是針對性治療促進或影響貧血因素，如使用抗促紅細胞生成素抗體、清除血漿毒性物質、糾正營養不良等，但治療效果均不理想[11~12]。

HCT 可反映全血內紅細胞所占比例，其測量值受血液稀釋或濃縮、貧血等因素影響，常被應用于血容量評估；TSAT 反映可供給骨髓利用鐵數量與轉運鐵的數量，合理的TSAT 水平能夠防止體內Hb波動，作為鐵生物可利用的臨床指標；SF 可反映缺鐵性紅細胞生成情況[13~14]。本研究中，治療組治療總有效率較對照組高，治療后兩組貧血相關指標水平較治療前升高，治療組HCT、TSAT、SF 水平高于對照組，提示羅沙司他可更好地改善患者貧血狀況。田晶晶等[15]分別對慢性腎臟疾病（CKD）合并腎性貧血患者采用皮下注射注射用人促紅素（對照組）與口服羅沙司他膠囊（觀察組）治療，結果顯示治療后兩組患者Hb、血細胞計數、HCT 以及觀察組患者的總鐵結合力水平均高于治療前，且觀察組總鐵結合力、血細胞計數、Hb、HCT水平較對照組高，提示羅沙司他可有效改善CKD 合并腎性貧血患者的貧血癥狀，與本研究結果相一致。羅沙司他能夠短暫、可逆地抑制HIF-PHD 活性，提高HIF 穩定性，促使機體內HIF 聚集，促進EPO 基因轉錄，增加內源性EPO 含量，增強促紅細胞生成，進而改善機體貧血癥狀。

終末期腎病患者病情發展中常伴有慢性炎癥逐漸加重，其會刺激肝臟合成鐵調素，促使鐵輸出通道關閉，單核巨噬細胞再循環鐵潴留而加重病情。CRP屬于非特異性標志物，但機體遭受微生物入侵或損傷而出現炎癥刺激時，其水平會明顯升高，可反映機體炎癥反應情況；TNF-α 屬于內源性多向性小分子蛋白，具有參與機體免疫調節作用、調節細胞增殖與分化、介導炎癥反應、抗腫瘤作用等多種生物學作用；IL-6 是機體受炎癥刺激后由單核巨噬細胞、內皮細胞、B 細胞與T 細胞等分泌產生多效性細胞因子，是炎癥介質網絡中的關鍵成分[16~17]。本研究中，治療后兩組炎癥因子指標水平較治療前下降，治療組TNF-α、CRP、IL-6 水平較對照組低，治療組不良反應發生率較對照組低。提示羅沙司他可有效減輕MPD 腎性貧血患者機體炎癥狀態，且安全性較高。可能是因為羅沙司他能夠增加鐵的生物利用度，降低鐵調素，降低體內炎癥介質水平，進而改善患者病情。本研究觀察時長較短、納入樣本量較少，可能會造成研究結果出現誤差，仍存在部分不足，后期需實施大樣本、遠期療效研究。

綜上所述，MPD 腎性貧血患者接受羅沙司他治療能夠提高療效，減輕炎癥反應，改善貧血癥狀，具有較高的安全性。