1 例抗磷脂抗體綜合征合并播散性鼻疽諾卡菌病的資料分析

丁 嘯，姜秀峰（通信作者）

（無錫市第五人民醫院呼吸與危重癥醫學科 江蘇 無錫 214000）

諾卡菌的發病率較低，免疫抑制人群易感[1]。可出現皮膚、肺部、顱腦等單個部位感染，也可以表現為累及多個器官和系統的播散性感染，當病變累及中樞系統時，病情通常較為嚴重，若不能及時給予規范治療則病死率高。目前隨著艾滋病，化療，長期服用糖皮質激素及免疫抑制劑的人群增多，諾卡菌病的發病率逐漸增高，且由于早期癥狀不典型，容易誤診，需要引起臨床醫生的重視。現將我院收治的抗磷脂抗體綜合征合并播散性鼻疽諾卡菌病例分析報告如下。

1.病例資料

患者，男，38 歲，因“咳嗽、發熱、頭痛半年”，于2021 年4 月18 日入住我科。患者2020 年7 月出現右下肢靜脈栓塞及肺栓塞，在外院診斷為“抗磷脂抗體綜合征”，長期服用華法林、甲潑尼龍及嗎替麥考酚酯治療。11 月患者出現間斷咳嗽，咳黃痰，痰中有血絲，并逐漸出現發熱，最高體溫39.0 ℃，在外院消炎治療后好轉，停藥后癥狀仍反復，12 月11 日到我院風濕科就診，查CT 示左肺下葉近縱隔旁軟組織影，大小約4.7 cm×4.3 cm，邊緣不清，平掃CT 值約35 HU，增強掃描均勻強化，動脈期CT 值約85 HU，靜脈期CT 值約96 HU，考慮肺癌可能，擬行CT 引導下肺穿刺，住院期間出現頭暈、頭痛、四肢乏力，查頭顱CT 示顱內多發低密度灶，行腰椎穿刺檢查，腦脊液常規示白細胞計數10.0×106/L，葡萄糖3.9 mmol/L，墨汁染色陰性。考慮感染性疾病可能大，且患者癥狀逐漸加重，遂于2021 年1 月2 日轉移到ICU 治療，到ICU 后出現昏迷，大小便失禁。當時查體：神志不清，右側瞳孔對光反射遲鈍，兩肺呼吸音清，未聞及啰音，頸抵抗陽性。輔助檢查：血常規：白細胞計數4.38×109/L，中性粒細胞比例87.9%，血紅蛋白123 g/L，血小板48×109/L，淋巴細胞計數0.27×109/L，超敏CRP 142.17 mg/L，血沉38 mm/L。行肺泡灌洗液二代基因測序檢測到鼻疽諾卡菌，序列數123，診斷為播散性鼻疽諾卡菌病。予甘露醇降顱壓，地塞米松抗炎，亞胺培南西司他丁、利奈唑胺、TMP-SMZ、阿米卡星抗感染等治療，住院期間出現癲癇1 次，更換亞胺培南西司他丁為美羅培南，并予丙戊酸鈉治療。住院期間出現腰椎壓縮性骨折，長期臥床。治療后患者呼吸道及中樞癥狀逐漸好轉，復查CT 及MRI示顱內及肺內病灶較前吸收，4 月18 日轉來我科進一步治療。入科后查體：神志清，兩肺呼吸音清，未聞及啰音，生理反射正常，病理反射未引出。查血常規：白細胞3.57×109/L，中性粒細胞比例65%，血常規114 g/L，血小板105×109/L，淋巴細胞絕對值0.46×109/L，超敏CRP 142.17 mg/L，血沉38 mm/L。予美羅培南2.0 q8 h，利奈唑胺0.6 q12 h，TMP-SMZ 2 粒（800 mg SMZ 成分）qid，阿米卡星0.4 q12 h 抗諾卡菌，甘露醇降顱壓，華法林抗凝、甲潑尼龍3 mg qd 治療抗磷脂抗體綜合征，4 月23 日使用地舒單抗1 次改善骨質疏松。5 月7 日復查頭顱MRI 示顱內病灶較前好轉，停用阿米卡星。6 月1 日再次復查頭顱MRI 示顱內病灶較前好轉（見圖1），停用利奈唑胺。繼續美羅培南聯合TMP-SMZ 治療，患者偶有咳嗽，咳痰，神志清，無頭暈頭痛，腰椎骨折恢復中，可裝置腰托后下床行走。查CD4 計數102 個/μL，細胞免疫功能仍低下，預計抗感染療程至少1 年以上。

圖1 患者肺部及顱內病變治療后影像學變化

2.討論

諾卡菌屬于放線菌門，放線菌綱，棒狀桿菌目，諾卡菌科，諾卡菌屬，為專性需氧菌，廣泛存在于自然界。目前已經鑒定出接近100 多種，與人類致病相關常見的有巴西諾卡菌、新星諾卡菌復合體、星形諾卡菌復合體、鼻疽諾卡菌、蓋爾森基興諾卡菌、膿腫諾卡菌等[1]。其中巴西諾卡菌常導致皮膚感染。其他諾卡菌種主要導致肺部感染和播散性感染。多數肺或播散性諾卡菌病存在免疫缺陷，尤其是細胞免疫缺陷，目前接受免疫抑制劑、糖皮質激素、腫瘤化療，艾滋病患者人群日益增多，諾卡菌感染成為日益顯著的健康問題。

諾卡菌肺部感染途徑為吸入菌體或菌絲片段。起病常呈亞急性或者慢性，可表現出咳嗽、咳痰、咯血、發熱和其他全身癥狀。影像表現有結節、團塊、實變等，可伴有空洞形成，可出現胸腔積液。累及中樞時癥狀包括頭痛，局灶神經體征，意識障礙等[2]。

本例患者最初因下肢靜脈血栓及肺栓塞就診，診斷為抗磷脂抗體綜合征，在抗凝治療同時使用了糖皮質激素及嗎替麥考酚酯，治療期間出現了咳嗽咳痰和發熱癥狀，CT 表現為肺部團塊影，初診時考慮肺癌可能，后出現中樞癥狀后行頭顱影像學檢查發現顱內多發低密度灶，結合腦脊液檢查結果提示感染性疾病可能大，此時才得以調整診斷方向，經1 月余時間方確診為諾卡菌病。提示臨床醫生仍需要加強對諾卡菌的警惕，在長期服用激素、免疫抑制劑的人群，肺部出現結節，團塊等陰影時，均需與諾卡菌病鑒別，在可疑肺部諾卡菌感染時，應常規行頭顱影像學檢查排除顱內感染。

從呼吸道分泌物、膿腫針吸物和活檢標本中培養到諾卡菌是診斷的金標準，其生長需要2 ～14 d。目前高通量二代基因測序在診斷速度，敏感性以及菌種鑒定方面有顯著優勢[3]，該患者即通過二代基因測序診斷為鼻疽諾卡菌感染。基質輔助激光解吸電離飛行時間光譜法可提供精確的菌種鑒定[4]，但國內應用尚極為有限。對于諾卡菌病的病原學診斷，菌種鑒定有重要意義，每個菌種對不同藥物敏感程度不同，精確的菌種鑒定可以預測抗生素的敏感性。且不同的菌種，毒力有差異。本文報道的鼻疽諾卡菌，具有相對較強的毒力，在1 個經微生物學證實的顱內諾卡菌感染報道中，7 例死亡患者中，有6 例是鼻疽諾卡菌感染[5]。

諾卡菌病的經驗性抗感染治療方案，應基于所感染的菌種，患者的免疫狀態，病變的部位，范圍及嚴重程度而制定，在有條件的情況下盡量行藥物敏感試驗指導治療。TMP-SMZ 是治療諾卡菌病最重要的藥物，其他常用藥物有阿米卡星、亞胺培南或美羅培南、三代頭孢等[6]。對于免疫正常患者的感染可以考慮TMP-SMZ 基礎上的上述2 ～3 種藥物聯合治療。對于免疫抑制患者播散性諾卡菌感染（包括顱內感染），除TMP-SMZ 外，還需使用阿米卡星、亞胺培南或美羅培南、三代頭孢中的2 種組成三聯方案。在病情嚴重危及生命，以及對藥物治療響應差時，可采取四聯方案治療[7]。本例患者初始治療時已處于昏迷狀態，影像學示顱內病灶廣泛，屬于重癥感染，隨時有生命危險，故經驗性治療采取了亞胺培南西司他丁、利奈唑胺、TMP-SMZ、阿米卡星四聯方案。鼻疽諾卡菌對三代頭孢通常是耐藥的，故本患者不宜使用[8]。需要注意的是鼻疽諾卡菌相對其他菌種毒性較高，顱內感染時常更易出現不良預后，故對其應強力聯合治療[9]。相比亞胺培南西司他丁，美羅培南癲癇發病率更低[10]，該患者在治療期間出現癲癇后，更換亞胺培南西司他丁為美羅培南，后未再出現癲癇發作。利奈唑胺長期使用容易出現血液毒性等不良反應[11]。本患者在使用利奈唑胺5 個月后出現白細胞減低，胃腸道反應，停用利奈唑胺，繼續美羅培南聯合TMP-SMZ 治療，之后白細胞減低，胃腸道反應好轉。本例患者為鼻疽諾卡菌感染，該菌種毒力強，治療相對困難，本患者治療6 個月后復查時顱內膿腫仍未完全吸收，故該患者多藥聯合時間長，且靜脈用藥時間久，目前復查肺部及顱內病灶逐漸好轉，下一步可逐漸更換為口服方案。

對于累及中樞的諾卡菌感染，無論有無免疫抑制，療程至少1 年以上。免疫抑制患者的肺或其他部位播散性感染療程也需1 年以上，免疫正常患者肺或播散性感染療程6 ～12 個月[12]。治療過程中需關注其他合并癥的發生，本患者因長期使用激素導致骨質疏松，出現了腰椎壓縮性骨折，在補充鈣劑和使用地舒單抗治療后有所好轉。因需長期使用廣譜抗生素，需注意腸道菌群紊亂，藥物毒性，胃腸道反應的發生。

諾卡菌病的預后與患者免疫狀態，感染部位，治療情況有關。存在中樞神經系統感染預后較其他部位感染差。免疫抑制患者較免疫健全患者預后差[13]。

對于移植后服用免疫抑制劑、以及長期使用糖皮質激素的患者通常不推薦進行初級預防治療，因為諾卡菌感染的發病率較低。這些人群中，有的會使用TMP-SMZ 2 ～3 次/周預防耶氏肺孢子菌肺炎，但這個用藥方案并不能阻止諾卡菌感染[14]。對于已經感染了諾卡菌病的患者，若治療結束后，免疫抑制仍不能解除，可以考慮1 次/d，2 粒/次（800 mg SMZ 成分）方案行2 級預防，然而，并沒有足夠循證學證據支持這一方法。所以對這些人群，早期識別診斷治療諾卡菌病。仍然是改善預后的關鍵。

綜上所述，總結本文報道的病例的特點，希望幾點引起同行的注意，對服用激素或免疫抑制劑等患者發現新發肺部陰影，常規需排除諾卡菌感染可能，對懷疑諾卡菌感染時，常規行頭顱影像學檢查。對于確診患者，早期聯合治療，根據不同菌種選擇藥物方案，盡可能行藥敏試驗，用藥過程中，注意藥物不良反應的發生，注意其他合并癥的預防和治療，以期達到較好的臨床轉歸。