孤獨癥譜系障礙患兒的執行功能特征和影響因素

楊振嬌 柳春華 衣明紀

1 青島大學，青島 266071；2 青島西海岸新區婦幼保健計劃生育服務中心，青島266000；3青島大學附屬醫院兒童保健科，青島 266003

孤獨癥譜系障礙（ASD）是一種兒童期發病的神經發育障礙，其特征是社會交流障礙以及行為刻板、興趣狹窄等。近年來，其患病率不斷升高，已成為常見病。2020 年，Zhou等［1］報道我國8大城市涉及125 806例樣本，6～12歲兒童的ASD 患病率為0.7%。2021 年，美國疾病控制與預防中心（CDC）報告稱，2018 年美國 8 歲兒童 ASD 障礙患病率達到1/44，并且 ASD 在男孩中的患病率是女孩的 4.2 倍［2］。執行功能是指個體對思維、行為進行有意識地控制的心理過程，是有助于監測和控制思想和行動并促進目標導向行為的高級過程，其主要包括抑制性控制、工作記憶和認知靈活性3個核心方面。執行功能的含義相當廣泛，包括計劃、組織、認知靈活性、抑制控制、自我監督、情緒控制和工作記憶等。近年來的研究表明，ASD兒童普遍存在著執行功能障礙［3］。

執行功能及評定

執行功能這一概念最早是在對額葉損傷患者神經心理方面的研究中提出的，額葉損傷的患者能夠完成一些簡單的反應任務，卻不能夠完成一些需要存儲任務目標并監控任務完成情況的復雜任務。兒童青少年時期作為執行功能發展過程中最重要的時期之一，該階段執行功能的評定也尤為重要。

目前，臨床及研究中執行功能的評價方法多種多樣。執行功能的評價主要分為兩類：（1）在特定檢查室內進行執行功能的評定，釆用手部游戲、圖片工作記憶任務、晝夜任務等測量兒童的執行功能發展水平；（2）生態執行功能，即觀察者通過填寫兒童日常生活情況問卷報告兒童的執行功能。現在越來越多的研究者傾向于第2 種執行功能的評定方法。目前國內外使用最為廣泛的兒童執行功能評定工具有學齡前兒童執行功能行為評定量表（BRIEF-P）和執行功能行為評定量表（BRIEF），旨在評估2～5 歲、5～18 歲兒童生態執行功能。Elizabeth 等［4］針對學齡前兒童設計出執行功能的評估工具——日常執行功能等級評定（REEF），評估3～5歲兒童的執行功能。

ASD兒童的執行功能障礙

1、ASD兒童執行功能障礙

執行功能是一個漫長的發展過程，并且每個年齡段的發展情況各不相同，甚至到青年期才能完全成熟，兒童青少年時期是執行功能發展中最重要的時期之一［5］。Demetriou等［6］發現ASD 兒童中高達85%存在注意力和執行功能的困難。ASD 患兒在執行功能的各個方面都存在困難，包括計劃、抑制、認知靈活性和工作記憶，成年患者在生殖方面也存在困難［7］。而ASD 兒童各方面執行功能的缺陷并不是一致的。有的認為ASD 患兒主要是抑制性控制存在缺陷，也有的認為是靈活性和工作記憶方面存在缺陷［8-10］。Valeri等［11］研究發現，ASD 患兒在轉移和抑制性控制方面的表現都比同齡兒差，但在工作記憶方面卻沒有明顯差異，同時，與癥狀較輕的ASD 兒童相比，癥狀更嚴重的ASD 兒童表現出抑制性控制能力更差。因此，ASD 患兒執行功能的缺陷目前研究結果并不一致。ASD 嚴重程度的不同，其執行功能的缺陷的程度也會有差異。這與ASD 兒童存在著溝通、交流的障礙及刻板、重復行為密不可分。因此，ASD 患兒生活質量較正常同齡兒明顯降低［12］。然而，Demetriou 等［3］指出，ASD 患者僅在兒童時期的執行功能平均表現明顯較差，而ASD成人的執行功能表現較正常同齡人無明顯差別。這可能與執行功能漫長的發展過程有關。

2、ASD兒童執行功能障礙的發生機制

對于執行功能來說，前額葉皮層是與執行功能最相關的大腦區域，負責目標導向的行為、計劃、推理、解決問題和決策。因此，執行功能障礙也被認為是前額葉皮層受損引起。執行功能障礙的患兒可能是因為抑制性控制問題而無法完成工作記憶任務，也可能因為工作記憶問題而無法完成抑制性控制任務，或者因為抑制性控制或工作記憶問題而無法完成認知靈活性、計劃或推理任務。

2.1、前額葉皮層受損導致執行功能障礙 目前，ASD兒童的執行功能障礙的發生機制尚未明確，但也普遍被認為是由前額葉皮層受損引起。一些研究將其歸因于執行功能對前額葉皮層的過度依賴，其他研究認為是ASD 患者前額葉皮層的募集不良。May 和 Kana［13］對 7～52 歲的 739 名參與者（356 名ASD 患者，383 名正常者）研究表示，前額葉皮層的募集不良可能是ASD 患者的執行功能障礙的基礎。受到特定刺激后，雖然ASD 患者和正常者的部分大腦執行功能網絡被激活，但ASD 組并沒有激活更廣泛的執行功能區域網絡，例如頂葉皮層。這可能是由于ASD 患者的執行功能網絡連接不佳，或執行功能網絡受限。同時，也有人認為非額葉腦區也與執行功能有關，前額葉皮層與顳中葉的邊緣區域（包括海馬和杏仁核）緊密相連，這些連接對于記憶功能、情緒等執行功能的調節至關重要。

2.2、前扣帶回皮質（ACC）的γ-氨基丁酸（GABA）與執行功能 ACC 與前額葉皮層以及包括海馬結構和杏仁核在內的關鍵邊緣結構密切相關，也是參與執行功能、學習、記憶的關鍵部分［14］。一些大分子物質（如GABA）在大腦發育過程中的信息處理和腦細胞結構的形成中起著至關重要的作用。Oblak 等［15］對 ACC 中的 GABA 研究發現，ASD 的 ACC顆粒上層（46.8%）和顆粒下層（20.2%）中GABA（A）受體的平均密度以及顆粒上層苯二氮卓結合位點的密度顯著降低，ACC 中苯二氮卓類藥物位點和GABA（A）受體的下調可能是由于GABA神經支配擾亂了主要神經元的興奮/抑制平衡及其輸出的結果。因此，這種改變可能是造成ASD 核心癥狀及執行功能障礙的基礎。

2.3、前額葉皮層的接觸素相關蛋白樣2（CNTNAP2）基因表達與執行功能 在執行功能的相關研究中，發現前額葉皮層中高度表達的CNTNAP2 基因與自閉癥和語言障礙有關。Zhu 等［16］收集了 317 名健康中國成年人的結構 MRI、遺傳和行為數據，并檢查了CNTNAP2 變體、背外側前額葉皮層（DLPFC）和認知表現（通過Stroop 任務測量）之間的關聯，發現單核苷酸多態性（SNP）rs7809486處的CNTNAP2基因多態性與雙側DLPFC 體積的相關，CNTNAP2 的高度表達、DLPFC體積越大其認知能力越好。因此，前額葉皮層中高度表達的CNTNAP2與執行功能密切相關，而ASD 兒童的執行功能的缺陷，可能與前額葉皮層中CNTNAP2的異常表達有關。

ASD患兒執行功能障礙的影響因素

1、家庭環境

蒙曉梅等［17］研究發現，患兒父母文化程度高、教育態度一致、家庭關系和諧、父母為主要撫養人有利于ASD患兒的早期就診。Kostiukow 等［18］分析了 70 名 ASD 兒童的父母和70 名未診斷為ASD 兒童的父母，將其家庭功能進行比較，發現在患有ASD 兒童的家庭中，存在著出現家庭系統功能紊亂的風險，即家庭靈活程度、凝聚力和溝通水平下降。Andrews 等［19］也發現，家庭混亂（如雜亂、環境噪音、擁擠）、不穩定（如住宅、住戶和日常生活的頻繁變化）和父母的反應等會對兒童執行功能造成損害。因此，家庭環境對ASD兒童的執行功能產生影響。

2、飲食喂養行為及胃腸道問題

ASD 患兒比正常兒童存在更多的飲食行為問題，其普遍存在挑食、不良進食習慣等異常飲食行為。壽小婧等［20］的研究發現，ASD 兒童的飲食行為問題發生率明顯高于發育正常兒童，且食譜更窄。同時，ASD 男童對食物挑剔程度比女童更為嚴重。同樣，ASD 患兒的胃腸道癥狀發生率也明顯高于正常兒童。Lai等［21］在排除患共病的精神病理學、飲食、父母焦慮和抑郁的混雜因素后，對107 名ASD 兒童和249名性別和年齡匹配的典型社區兒童研究發現，ASD組兒童胃腸道問題發生率是正常組兒童的2 倍，其中便秘、腹痛等發生率均明顯增加。并且存在胃腸道癥狀的ASD患兒具有更嚴重的重復刻板行為、問題行為及情緒問題［22］。Chan等［23］對24 名兒童進行1 個月飲食調整后發現，研究組兒童在飲食調整后表現出顯著改善的心理靈活性和抑制性控制，并顯著增強了延髓和膝下前扣帶皮層的事件相關腦電圖活動。這些研究提示不良的飲食行為及胃腸道問題不僅會加重ASD 兒童的核心癥狀，對其執行功能的發展也存在不利影響。

3、維生素D（VD）

3.1、ASD 兒童存在VD 缺乏現象 VD 作為人體必需營養素，在維持大腦內穩態、促進胚胎和神經發育、影響神經分化及基因調控方面有著獨特的作用。Zimmer 等［24］發現，患有ASD 的兒童的飲食中VD 的攝入量明顯低于對照組。國內外研究表示，ASD 兒童存在著VD 水平的降低或缺乏，VD 水平的降低也會加重ASD 程度，更重要的是VD 缺乏可引起多種不同的ASD合并癥［25-26］。

3.2、補充VD 可改善執行功能 一項隨機對照試驗指出，對ASD兒童進行大劑量VD［每日劑量為300 IU/（kg·d），不超過5 000 IU/d］補充3 個月，兒童的ASD 癥狀明顯改善［27］。然而，是否VD補充的劑量越大越好呢？Castle等［28］對VD ＜30 μg/L的絕經后婦女隨機分組，分別補充VD 600 IU/d、2 000 IU/d和4 000 IU/d，補充1年后進行執行功能的測試表示，與其他劑量相比，補充2 000 IU/d 的參與者在工作記憶方面的表現更好，但是補充4 000 IU/d的反應靈活性比補充600 IU/d 的差。因此，VD 水平與執行功能之間存在著一定的關系，并且對特定領域的執行功能具有不同程度的影響，對VD 進行補充后一定程度上可改善執行功能［29-30］，而較高的劑量也可能會對執行功能產生負面影響。

4、共患病對ASD兒童執行功能的影響

ASD 兒童作為神經發育障礙性疾病，其本身執行功能存在障礙。同時ASD 患兒常常存在多種共患病：注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、睡眠障礙、智力障礙（ID）等。共患病的存在不僅會加重ASD兒童的癥狀，影響干預療效，也會加重ASD 兒童執行功能缺陷。

4.1、ADHD ADHD 是學齡期兒童最常見的神經發育障礙性疾病。以年齡不相稱的注意力不集中、多動、沖動為主要臨床表現，伴有不同程度的社會適應能力下降和學習困 難 。ADHD 是 ASD 兒 童 中最常見的 共 患 病［31］。Hong等［32］對 979 名學齡前 ASD 兒童研究發現，超過一半的學齡前兒童存在ADHD 癥狀，并且有1/4 為ADHD 的重度水平。Holingue等［33］也發現在參與研究的177名ASD的兒童中，約66%合并有ADHD。ASD 兒童執行功能障礙的嚴重程度與ADHD 癥狀的增加是有關的，而患有ASD 的ADHD 和ASD癥狀也是具有可分離的神經認知相關性。其中，ASD 患兒主要損傷認知靈活性和重復刻板方面［34］。ADHD 作為ASD最常見的共患病，可加重ASD 兒童執行功能的缺陷，因此，在進行ASD干預的同時，需要積極進行ADHD 的干預治療，以減輕ASD兒童的執行功能缺陷。

4.2、睡眠障礙 睡眠障礙是由于各種原因引起的人體睡眠和覺醒機制失常，從而造成以睡眠不足和睡眠過多為主要表現的一系列與睡眠和覺醒狀態有關的疾病。ASD 患兒中高達80% 存在睡眠障礙，顯著高于正常兒童［35］。Aathira 等［36］發現，相對于正常兒童睡眠障礙的患病率29.2%，ASD 兒童睡眠障礙的患病率可高達77.5%。而睡眠障礙的存在也會進一步損害ASD 兒童的執行功能［33］。de Bruin 等［37］發現，對于睡眠障礙的患兒，通過睡眠延長和睡眠改善有助于提高工作記憶，從而改善執行功能。

4.3、ID ID 是一種以智力功能和適應行為都存在顯著限制為特征的障礙性疾病，并且普遍存在著執行功能障礙。2016 年 Tonnsen 等［38］研究發現，ASD 在 ID 中的患病率為18.04%，明顯高于ASD 在人群中患病率（0.60%～1.11%），同時，與單獨患有ASD 的兒童相比，合并ID 的ASD 兒童表現出更嚴重的癥狀。Spaniol和Danielsson［39］研究發現，與智力年齡匹配的對照組相比，ID 兒童在執行功能方面明顯更差。

目前，針對ASD 及合并ID 兒童的執行功能研究較少。McClain 等［40］通過對 ASD 兒童和 ASD 共患 ID 兒童進行執行功能研究發現，患有ASD、ID 及ASD+ID 的幼兒可能具有獨特的執行功能特征。相對于ASD 兒童，ID 兒童執行功能缺陷更為嚴重。ASD、ID及ASD+ID 患兒的執行功能各領域均有受損，以工作記憶受損尤為嚴重。因此，ASD 存在的多種共患病不同程度上加重了ASD兒童執行功能缺陷。

ASD兒童執行功能障礙的干預

目前針對ASD 執行功能障礙的干預研究較少，尚未見到對執行功能障礙進行藥物治療的研究。但是執行功能障礙與ASD 的嚴重程度密切相關，糾正或改善ASD 患兒的執行功能障礙對于減輕或改善ASD患兒的孤獨癥癥狀具有重要作用。Cavalli 等［41］發現對 ASD 兒童進行計算機干預、認知行為和輔助動物等的不同方法及不同程度的干預，可有效改善ASD兒童的執行功能，對工作記憶、行為和靈活性有積極影響。

2016 年 Miyajima 等［42］首先提出使用額葉/執行程序對ASD 患者的認知及執行功能進行干預，可有效改善ASD 患者的執行功能，也可能促進社會功能某些方面的改善。目前，通過體育鍛煉來改善ASD 患兒的執行功能得到認可。Phung 和 Goldberg［43］提出通過混合武術來干預 ASD 兒童的執行功能，該研究將學齡期ASD 兒童隨機分為混合武術組和對照組，并對混合武術組進行了為期13 周的武術課程，發現混合武術有效地改善了ASD 兒童的執行功能。Tse等［44］也對62名ASD患兒分為3組，分別為學習騎自行車、固定自行車和對照組，分別從計劃、工作記憶等方面評估患兒執行功能的改善，結果發現只有學習騎自行車組的患兒在所有執行功能方面均有顯著改善，研究認為有認知參與的體育鍛煉才能更有效提高ASD 患兒的執行功能。因此，對于ASD 兒童執行功能障礙可以通過多種方法進行干預，以提高ASD兒童的生活質量。

小 結

綜上所述，ASD 患兒普遍存在著執行功能缺陷，如果伴有ADHD、睡眠障礙及ID等共患病，其執行功能缺陷常常更嚴重。執行功能損害與ASD 核心癥狀密切相關，對兒童社交、生活及學業產生影響。其執行功能缺陷受到家庭養育環境、飲食行為、VD、共患病等的影響。因此，臨床在進行核心癥狀干預的同時，應結合患兒執行功能的特點和影響因素，有針對性地進行執行功能訓練，提高患兒生活質量，改善預后。