母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤合并慢性粒-單核細胞白血病1例

王亞萍 張學亞

福建醫科大學附屬第二醫院血液科，泉州 362000

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）是一種罕見的侵襲性造血組織腫瘤。1994 年 Adachi 等［1］對其進行首次報道，因其細胞來源一直存在爭議，曾被命名為原始自然殺傷白血病/淋巴瘤、無顆粒性CD4+/CD56+血液腫瘤、無顆粒性CD4+NK細胞白血病等［2］。2008年世界衛生組織（WHO）淋巴造血系統腫瘤分類將其命名為BPDCN［3］。慢性粒-單核細胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）是一種克隆性造血系統惡性腫瘤，以持續外周血單核細胞＞1×109/L 且單核細胞占白細胞分類＞10%為特征［4］。BPDCN 合并CMML臨床罕見。我們報道1例以皮膚結節為主要表現的皮膚BPDCN 合并骨髓CMML 病例，分析其臨床特點并進行相關文獻復習。

臨床資料

患者，男，48 歲，因“發現皮膚結節3 月余，白細胞增高3 d”于 2020 年 5 月 8 日住院。2020 年 2 月無明顯誘因出現臉部散在皮膚暗紫色丘疹，壓之不褪色，直徑約5 mm 左右，皮疹范圍漸擴散到軀干部、四肢，直徑范圍5 mm～1 cm。2020 年4 月出現皮下結節，始從臉部漸發展至軀干、四肢，觸之有輕壓痛，可輕微移動，質韌。2020 年5 月6 日就診于外院，查血常規：白細胞計數24.07×109/L，中性粒細胞%41.1%，血紅蛋白114 g/L，血小板計數140×109/L。查體：全身皮膚散在暗紅色丘疹，壓之不褪色，全身散在皮下結節，直徑范圍從5 mm～3 cm 不等，觸之有輕壓痛，可輕微移動，質韌。2020 年5 月9 日輔助檢查血常規：白細胞計數22.78×109/L，中性粒細胞細胞% 30.7%，單核細胞% 50.7%，血紅蛋白113 g/L，血小板計數109×109/L，手工分類：桿狀1%、分葉38%、淋巴23%、單核36%、嗜酸2%。骨髓細胞學：增生明顯活躍-極度活躍，幼稚單核細胞19%，單核細胞33.5%，考慮為CMML- Ⅱ或急性單核細胞白血?。ˋML-M5b）可能骨髓象（圖1）。骨髓流式：在CD45/SSC 點圖上設門分析，單核區域細胞約占有核細胞的38%，主要表達人類白細胞抗原（HLA）-DR、CD4、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD33、CD38、CD56、CD58、CD64、CD123。據免疫表型分析，其中約13%為CD64bri+CD14+成熟單核細胞，約23%為CD64bri+CD14-較幼稚單核細胞，淋系增殖明顯受抑，提示：異常單核細胞增殖。骨髓病理：（右髂后上棘骨髓）蘇木精-伊紅（HE）染色及過碘酸雪夫（PAS）染色示送檢骨髓增生較活躍（約70%），間質出血明顯。單核樣細胞增多，胞漿中等量，胞核橢圓形或不規則。粒紅比例增大，均以中幼及以下階段細胞為主。巨核細胞不少，部分細胞分葉增多，可見單圓核及多圓核巨核細胞。網狀纖維染色（MF-1 級）。免疫組化：CD68（+），CD163（少量+），lys（+），CD56（部分+），CD4（+），CD123（-），TdT（-），CD20（-），CD3（-），CD235α（紅系+），CD42b（巨核系+），MPO（粒系+），CD138（-），CD117（極少量+），CD34（個別+）。結論：傾向CMML，不能除外BPDCN（圖2）。皮膚活檢病理（右大腿腫物、左前臂腫物）：送檢組織中可見片狀腫瘤細胞增生，細胞大小較一致，可見核溝及小核仁，結合免疫組化首先考慮BPDCN。免疫組化：瘤細胞：MPO（-），CD4（+），CD56（+），CD123（-），CD3（-），CD5（-），TIA-1（-），Perforin（-），GrB（-），CD43（+），CD20（-），CD79α（-），CD10（-），CD21（-），CD30（-），ALK（-），S100（-），CD68（+），Ki67（約70%+）。原位雜交：EBER（-）。皮膚腫物二代基因測序示DNMT3A 基因檢測到錯義突變：c.2645G＞A（P.Arg882His）；NPM1 基因檢測到移碼突變：c.860_863dup.（p.Trp288CysfsTer12）；ASXL1 基因檢測到插入突變：c.1934dup.（p.Gly646TrpfsTer 12）。骨髓二代基因測序示DNMT3A基因檢測到錯義突變：c.2645G＞A（P.Arg882His）（雜合，突變頻率38.6%）；NPM1基因檢測到移碼突變：c.860_863dup（p.Trp288CysfsTer12）（雜合，突變頻率33.5%）；TET2 基因檢測到錯義突變：c.3781C＞T（p.Arg1261Cys）（低頻雜合，突變頻率 8.5%，測序深度6195X）。診斷為BPDCN 合并CMML，患者自動出院后6 個月失訪。

圖1 骨髓細胞學考慮慢性粒-單核細胞白血病-Ⅱ或急性單核細胞白血病可能（瑞氏-吉姆薩染色 ×1 000）

圖2 骨髓病理傾向慢性粒-單核細胞白血病，不能除外母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（蘇木精-伊紅染色 ×400）

討 論

BPDCN 是一種罕見的侵襲性造血組織腫瘤，患者常因皮膚、淋巴結、骨髓及血液等不同部位受累而就診于皮膚科、血液科或腫瘤科，初診較困難。BPDCN 臨床表現多為皮膚受損，腫瘤易累及骨髓，甚至以白血病起病或發展為髓系腫瘤［5-7］。臨床上BPDCN 確診依靠組織病理及免疫組化檢查。Laribi 等［8］回顧性分析了 398 例 BPDCN 患者，96%（391/398）表達CD4+CD56+CD123+，提出BPDCN 免疫組化的診斷依據包括 3 個方面：（1）CD4 和/或 CD56 陽性；（2）CD123、TCL1、CD2AP、BDCA-2/CD303 中一種或多種 pDC標志陽性；（3）排除淋系、髓系腫瘤。但仍有1%患者CD123-。Kolerova 等［9］報道了 1 例累及皮膚、骨髓、中樞神經系統的BPDCN 患者，皮膚活檢病理示CD4+CD56+，腦脊液中也找到同樣的細胞，最終診斷BPDCN。Zaki 等［10］報道了1例累及頭皮的男性患者，皮膚活檢提示CD4+CD56+，因條件限制無法檢測CD123，根據細胞形態及免疫組化結果，排除其他髓系及淋系腫瘤后診斷BPDCN。因此，目前BPDCN 仍缺乏完善的診斷標準。我們收治的該患者皮膚活檢示CD4+CD56+CD123-，不表達髓系及淋巴系統腫瘤，結合形態學表現，考慮該患者皮膚病灶為BPCDN?；颊哐Ｒ幪崾景准毎嫈?2.78×109/L，單核細胞占36%，骨穿可見19%幼稚單核細胞，二代測序結果提示DNMT3A、NPM1、TET2 突變陽性，符合 2016 年版 WHO 的 CMML 診斷標準。該患者最終診斷為皮膚BPDCN合并骨髓CMML。

BPDCN合并CMML的病例鮮有報道。目前對于BPDCN和CMML兩者之間的關系尚不清楚。有文獻報道BPDCN可繼發于CMML，也有文獻報道CMML繼發于BPDCN［11-13］。為此，我們對骨髓標本和皮膚腫物標本進行了預后基因的檢測，結果提示兩者共同存在DNMT3A 和NPM1 基因突變，且突變位點一致，提示BPDCN 和CMML 可能起源于同一群干祖細胞。這是首次發現BPDCN合并CMML患者存在一致的DNMT3A和NPM1基因位點突變的病例報道，這可能有助于進一步明確BPDCN 和CMML 的關系。另外，皮膚腫物標本還檢測到ASXL1 基因突變，突變位點與文獻報道一致［5］，提示BPDCN由多種致病基因共同作用。

BPDCN 預后極差，中位生存期時間僅 12～16 個月［6］。目前對于BPDCN 的治療尚無統一方案，較常使用的方案包括CHOP 類方案、急性髓系白血?。ˋML）/急性淋巴細胞白血?。ˋLL）常規化療方案、去甲基化藥物聯合BCL-2 抑制劑等［14］。CD123 靶向藥物 Tagraxofusp 是一種重組免疫毒素，2018 年12 月被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于兒童及成人BPDCN。一項開放的多隊列研究納入47 例未經治療或復發的BPDCN，對于未接受過治療的BPDCN 患者CD123 的客觀緩解率（ORR）達90%［15］。但是，該患者最終由于經濟困難拒絕治療自動出院，出院4 個月隨訪時自訴口服中藥，鼻塞感好轉，出院6個月后失訪。