熊去氧膽酸對原發性硬化性膽管炎療效的meta分析

王燕平 王歡 梁海軍 高海麗 王新偉 楊道坤

1新鄉醫學院第一附屬醫院感染科，衛輝 453100；2解放軍總醫院第五醫學中心藥學部，北京 100039

原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種由肝外和（或）肝內膽管炎癥和壞死引起的慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，以特發性肝內外彌漫性膽管炎癥和纖維化導致多灶性膽管狹窄為主要特征。該病發病隱匿，早期無典型癥狀，經久不愈可導致膽道梗阻和膽管炎癥，甚至引起膽汁性肝硬化和肝功能衰竭［1］。PSC病因和發病機制尚未明確，但大量證據顯示該病與自身免疫密切相關［2］。熊去氧膽酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）可促進膽汁和尿中膽汁酸的排泄，同時增加膽汁流量，在國內外被廣泛用于治療PSC，但其療效仍未得到統一認識。故本研究擬對UDCA 治療PSC 的臨床隨機對照試驗（RCT）進行系統薈萃分析。

資料與方法

1、資料來源

以“熊去氧膽酸”“原發性硬化性膽管炎”“隨機對照試驗”為中文關鍵詞檢索中文數據庫，以ursodeoxycholic acid、primary sclerosing cholangitis 和 randomized controlled trial 為英文關鍵詞檢索英文數據庫。數據庫包括PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方等。檢索文獻截止時間限定至2019 年5 月30 日。檢索策略通過多次預檢索后確定。

2、文獻納入及排除標準

參考Cochrane 系統評價員手冊，根據PICOS 原則制定納入與排除標準。納入標準：（1）研究類型為設立安慰劑對照的RCT 研究；（2）研究對象：PSC 患者；（3）患者用藥要求：所有受試者在試驗前未接受其他藥物治療，在試驗過程中不聯合其他藥物治療；（4）干預措施：以UDCA 進行治療；（5）對照措施：未使用 UDCA 而進行常規治療；（6）結局指標：患者肝功能指標及免疫學相關指標；（7）研究類型：國內外公開發表的高質量文獻；（8）觀察期限：觀察年限最長的研究。排除標準：（1）非中、英文文獻；（2）僅有摘要無全文、重復發表或數據不全的文獻；（3）綜述、經驗總結、個案、動物實驗等文獻。

3、文獻質量評價

按照 Jadad 等［3］對 RCT 研究質量評價方法，基于隨機分配、盲法設置等指標對文獻進行評價。評分滿分為5分，≤2分為低質量文獻，≥3 分為高質量文獻。由3 名評價者（王燕平、王歡、楊道坤）獨立根據上述納入及排除標準嚴格篩選文獻并交叉核對。如遇分歧，通過討論、協商解決或由第3位研究者決定其是否納入。

4、統計學方法

采用Stata 13.0軟件進行meta分析。首先采用Q檢驗及I2檢驗對納入研究間的異質性進行檢驗，若P＞0.1且I2＜50%，表明異質性較小，采用固定效應模型進行合并分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明異質性較大，則采用隨機效應模型。以標準均數差（SMD）合并分析，以效應值及其95%置信區間（CI）表示。檢驗水準以P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1、文獻檢索結果及納入研究基本特征

通過篩選文獻流程，共獲得符合檢索條件的高質量文獻5 篇，全部為高質量英文文獻；共納入364 例患者，其中UDCA組188例，安慰劑組176例。見表1。

表1 納入5篇文獻的基本特征

2、文獻質量評價結果

按照Jadad 等［3］文獻質量評價標準，本研究制定了納入及排除標準，明確描述了主要結局指標的檢測方法及控制混雜因素的措施，能保證病例資料數據收集完整性，經評價均為評分≥4分的高質量英文研究。

3、UDCA對患者肝功能和癥狀的影響

在患者肝功能治療方面，相比于安慰劑，UDCA 能顯著改善PSC 患者血清堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）和總膽紅素（TBIL）水平。在免疫學指標方面，相比于安慰劑，UDCA 并不能顯著改善PSC患者血清免疫球蛋白（Ig）M、IgG。

4、UDCA對PSC治療的有效性meta分析

5 項研究在合并meta 分析前行異質性檢驗，各研究間異質性較大，采用隨機效應模型進行分析。經合并SMD 值分析后，圖1森林圖及表2結果提示，UDCA 能顯著改善PSC患者ALP（SMD=-0.43，95%CI-0.65～-0.22，P＜0.001）、AST（SMD=-0.90，95%CI-1.24～-0.56，P＜0.001）、ALT（SMD=-0.01，95%CI-0.28～0.27，P＜0.001）、ALB（SMD=0.00，95%CI-0.20～0.21，P＜0.001）和 TBIL（SMD=-0.31，95%CI-0.52～-0.10，P=0.001）水平。

圖1 UDCA對PSC患者肝功能指標的影響分析森林圖

在 Ig 方面，UDCA 除了能顯著改善 IgA（SMD=-0.02，95%CI-0.28～0.25，P=0.013）外 ，對 IgG（SMD=-0.17，95%CI-0.44～0.09，P=0.399）和 IgM（SMD=0.16，95%CI-0.11～0.42，P=0.715）無明顯影響，見圖2及表2。

表2 UDCA對PSC患者肝功能及免疫指標療效的meta分析結果

圖2 UDCA對PSC患者免疫學指標的影響分析森林圖

討 論

PSC 屬狹窄性膽管炎，發病率低，病情變化較慢。其發病機制尚無得到具體闡釋，PSC 進展至終末期肝病時需要肝移植治療［9］。主要并發癥包括門靜脈高壓、脂溶性維生素缺乏癥、代謝性骨疾病以及可能發展為膽管癌或結腸癌［10］。臨床上針對PSC 尚無被批準的藥物或較為成熟的治療方案，UDCA 被認為可以通過刺激肝膽管分泌、抑制膽汁酸誘導的細胞凋亡而保護肝細胞從而減輕膽汁淤積，故被廣泛作為經驗性治療藥物治療PSC患者。

免疫學指標在PSC 發病機制中也占據一定的角色，如50%的PSC 患者 IgM 水平升高，10%的PSC 患者存在IgG 水平升高［11-13］。

本研究提示，UDCA可以顯著改善PSC患者肝功能相關指標，但在ALB指標上，也有幾篇改善不佳的報道。在改善免疫學指標，特別是IgM 和IgG 水平上效果差異無統計學意義。同時也有報道稱UDCA 對PSC 患者癥狀及降低死亡風險或肝移植需求方面表現不佳［14-15］。故本研究認為在目前臨床上沒有針對PSC 治療藥物前提下，使用UDCA 還是有必要的，雖然在改善患者癥狀和免疫學指標方面不佳，但卻可以顯著改善患者肝功能，避免肝臟炎癥和損傷的進一步發展。同時在使用UDCA 治療情況下，建議根據患者個體病情聯合其他療法一起治療，盡可能讓PSC 患者病情得到有效控制。

作者貢獻聲明王燕平：負責論文撰寫及投稿；王歡、梁海軍、高海麗：負責文章數據分析及整理；王新偉、楊道坤：負責論文撰寫方向及質量把控