新生兒顱內出血后腦積水診療進展

池秀芳 張永 向建文

廣東省婦幼保健院新生兒科，廣州 511442

隨著醫治能力的提高，早產兒生存率隨之上升，尤其胎齡＜31周的極早產兒［1］。顱內出血是早產兒的常見并發癥，而顱內出血后腦積水為最嚴重的并發癥之一，其發生率為25%［2］，多見于嚴重腦室內出血的患兒，可造成神經系統后遺癥，因此也備受關注。本文對出血后腦積水的發病率、高危因素、發病機制及診療作一綜述。

顱內出血后腦積水的流行病學特征

顱內出血是早產兒常見的并發癥，尤其在體質量＜1.5 kg的早產兒中。嚴重顱內出血在美國超低出生體質量兒的發生率為24.8%，其中39%的患兒將發生神經系統后遺癥［3］。在韓國，極低出生體質量兒腦室內出血的發生率為42.5%，而Ⅲ級以上的腦室內出血發生率則為10.3%，其中Ⅲ級和Ⅳ級的腦室內出血發生出血后腦積水的發生率分別為36.1%和63.8%［4］。在國內，早產兒顱內出血的發生率約為10.6%［5］，而顱內出血后梗阻性腦積水發生率則為51.08%，且腦積水發生率隨顱內出血的嚴重度而升高［6］。造成腦積水的原因是腦脊液生成過量、循環阻礙或吸收異常，導致異常蓄積的腦脊液，造成蛛網膜下腔、腦室系統的異常擴大。

高危因素及發病機制

1、顱內出血是由特定的組織解剖結構和高危因素所致

室管膜下的生發基質層是腦室出血的結構基礎，而生發基質層在足月兒中幾乎消失，所以足月兒顱內出血的發生率較早產兒低［7］。高危因素包括產前因素和產后因素，產前因素包括絨毛膜羊膜炎、先天性顱內血管發育畸形、受孕方式及分娩方式的不同，合并絨毛膜羊膜炎、存在先天顱內血管發育畸形、通過輔助生殖技術懷孕、陰道順產、急診剖宮產，這些均可導致顱內出血發生率增加；產后因素包括窒息缺氧、二氧化碳分壓波動、機械通氣、血壓波動、凝血功能異常及輸血治療等［8-9］。

2、腦積水的發生亦是內源性鐵清除機制不充分時發生的一種疾病

以胎齡＜30周的早產兒為研究對象，比較了出血后腦積水組、Ⅰ～Ⅱ級腦室內出血組、Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血組、對照組腦脊液中轉鐵蛋白、總膽紅素、結合珠蛋白、總鐵、鐵蛋白、血紅素結合蛋白、血紅蛋白的含量。結果發現腦積水組的血紅蛋白、鐵蛋白含量明顯高于Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血組，而腦脊液中的血液分解產物（血紅蛋白、鐵蛋白和膽紅素）的水平又與腦室大小有關，且腦積水組的幾種鐵清除蛋白并沒有升高，這說明出血后腦積水是內源性鐵清除機制不堪重負時發生的疾病［10］。

3、新生兒高壓腦積水與腦脊液中促炎細胞因子的激活有關

分析比較了新生兒高壓腦積水患者和對照組患者腦脊液中白細胞介素18（IL-18）、干擾素γ（IFN-γ）和凋亡標志物可溶性Fas配體（sFasL）的濃度。發現高壓腦積水與腦脊液中促炎細胞因子IL-18和IFN-γ的激活有關，而腦脊液凋亡生物標志物sFasL沒有變化，表明促炎細胞因子可能參與了新生兒高壓腦積水，這同時提示抗炎治療或許有助于保護腦白質［11］。

診 斷

根據出血部位不同，顱內出血分為腦室周-腦室內出血、硬腦膜下出血、蛛網膜下腔出血、腦實質出血、小腦丘腦及基底核等部位也可出血。腦室周-腦室內出血是早產兒最常見的出血類型［12］。顱內出血的臨床癥狀多樣化，可表現為紫紺、呼吸急促、貧血、癲癇發作、發熱、體溫過低和喂養不耐受等。癥狀出現的常見時間為生后2 h～11 d［13］。由于新生兒顱內出血沒有特異性的臨床癥狀，因此僅依據臨床表現難以篩查或確診，須借助影像學。CT、MR 和超聲是常用的影像學檢查方法。對新生兒行超聲檢查，顱內出血的發現率為14.6%［14］。比較了頭顱超聲、頭顱CT 對顱內出血診斷的準確性，發現差異無統計學意義［15］。如果在出生后第1 個月內連續行超聲檢查未顯示任何異常，則在足月齡或接近出院時在MRI上檢測出新生兒腦出血的可能性則分別降低了80%和70%［16］。鑒于檢查的準確性、方便性、經濟性和無輻射性，因此更值得推薦頭顱超聲作為對顱內出血的篩選和診斷的首選方法。因頭顱CT和MR成像與超聲相比可以揭示更多的腦實質出血實例，因此CT、MR 成像可作為篩查的補充［17］。對顱內出血的患兒行腦電圖檢查發現33.3%異常，因此腦電圖可作為補充和預后的判斷指標［18］。

治 療

顱內出血后腦積水的醫治手段有藥物治療，多次腰穿放液，腦室引流放液，植入Ommaya 囊反復放液，腦室內引流、灌洗和纖維溶解的綜合治療，脈絡叢凝固術，第三腦室造瘺術（ETV）和腦室分流術［19］。

乙酰唑胺和呋塞米的藥物治療。一項多中心、隨機、對照的試驗，以足月但不足3 個月、腦室內出血后腦室寬度＞97%的嬰兒作為研究對象，比較了接受標準治療或標準治療加乙酰唑胺加呋塞米的治療效果，結果顯示加乙酰唑胺加呋塞米的治療不會降低分流器放置率，反而與神經系統發病率增加有關［20］。乙酰唑胺和呋塞米的保守治療對出血后腦積水的治療似乎沒有任何好處［21］，因此不推薦這種治療。

多次腰穿放液、側腦室引流放液、埋置Ommaya 囊放液可以達到降顱壓、防止腦室擴大的作用，并可對腦脊液中的紅細胞、蛋白質等有形物質起到清除作用。反復腰椎穿刺常與高感染率相關，且引流的腦脊液量可能不足。腦室外引流比反復腰椎穿刺放液在祛除腦脊液方面似乎更有效。而放置Ommaya 囊反復穿刺放液是治療早產兒出血后腦積水的一種合適且安全的方法，尤其具有短期治療效果，但后期部分患者效果減弱，也會發生顱內壓的間歇性升高，且它對阻塞性腦積水比對交通性腦積水更有效［22-23］。因此，為控制顱內壓應盡早植入Ommaya 囊作為外引流或連續腰椎穿刺的有效替代方法，直到可以放置永久性分流器［24］。但有研究表明，與僅在出現顱內壓升高的癥狀時行腦脊液引流的保守治療方法相比，沒有證據表明通過反復腰椎穿刺、腦室穿刺或從Ommaya囊中去除腦脊液可減少死亡、殘疾或行永久分流術的發生［25］。因此需要設計更加合理的完全隨機對照前瞻性研究來證實早期放液能減少腦室-腹腔分流率或致殘率。

腦室內引流、灌洗和纖維溶解的綜合治療。盡管其治療的邏輯基礎和試點數據令人鼓舞，但在多中心、隨機試驗中進行測試時，引流、沖洗和纖溶治療并沒有減少分流手術或死亡，繼發性腦室內出血是一個主要并發癥，它抵消了沖洗掉舊血所起到的治療效果［26］。

脈絡叢凝固術是在腦室鏡下用雙極電凝或激光對脈絡叢進行凝固，減少腦脊液的生成，使腦脊液的分泌和吸收平衡。適應證為緩慢進展的交通性腦積水，禁忌證是快速進展的交通性腦積水、梗阻性腦積水。

ETV 是在腦脊液循環通路障礙環節行通暢治療，更符合生理狀態下的腦脊液循環，且不存在植入分流裝置引起的并發癥。ETV 的適應證為梗阻性腦積水，同時具備正常的腦脊液吸收系統，不適于交通性腦積水。對腦室分離術失敗的患兒，ETV 也可作為一種替代治療，首次行優化的ETV 的通暢率可達78%［27］。但對于6個月內的嬰幼兒，ETV治療效果不佳，原因是6 個月內的幼兒腦室系統發育不成熟，可致再次出血和腦脊液吸收障礙，易造成術后新生膜形成、造瘺口關閉，導致治療成功率低。且小嬰兒顱骨未鈣化、顱縫未閉，可導致順應性更高和囟門壓力波更低，這些均會降低ETV 的成功率［28］。ETV 常見的并發癥有感染發熱、顱內出血、硬膜下積液、顱神經損傷、下丘腦損傷等［29］。對于ETV治療失敗的患兒，最終仍需行腦室分流術。

腦室分流術包括腰大池腹腔分流（LPS）、腦室心房分流（VA）、腦室腹腔分流（VPS）和很少使用的腦室胸膜分流、逆行腦室頸靜脈和腦室竇分流、腦室膽囊分流、腦室膀胱分流［30］。對于各類型的腦積水，分流術都能取得一定的臨床效果。分流術能減少腦脊液的蓄積，避免對腦實質的擠壓，減少對腦組織的損傷，遏制病情惡化，因此臨床上也作為顱內出血后腦積水的最后治療措施。腦室分流術常見治療失敗的原因包括阻塞、感染、機械分流失敗、過度引流和遠端導管部位特定的失敗。在體質量較輕的嬰兒中，由于分流感染或阻塞、皮膚糜爛等高并發癥而影響了手術效果；且分流系統從長期應用的有效性來說，隨患兒的生長、病情的演變需不斷更換分流系統。

另外，在減少顱內出血后腦積水患者不良神經預后方面，促紅細胞生成素（EPO）和神經干細胞具有廣闊的研究前景。有研究表明，在腦循環中EPO 增強了由一氧化氮（NO）介導的內皮依賴性血管舒張，這種作用可能在EPO 的血管保護作用中起重要作用［31］。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗中證明，在動脈瘤性蛛網膜下腔出血后72 h 內使用高劑量EPO 可降低血管痙攣的程度、延遲性缺血性損害的發生率、自動調節受損的持續時間和出院時不利的結局［32］。同時有研究發現，EPO 增加了伴有嚴重腦血管痙攣的低級別動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者的腦組織氧分壓［33］。大鼠急性硬膜下出血模型中發現EPO具有神經保護作用，并且在非常低的劑量與硬膜下血液去除相結合時最有效［34］。因EPO 具有神經保護作用，所以EPO 近來被提議用于治療多種顱腦疾病。有研究提示，臍帶血EPO 的升高可以預測有腦室出血風險的新生兒［35］。在對7 項臨床試驗的薈萃分析中，EPO 的使用在某種程度上與早產兒神經發育障礙的減少有關［36］。那EPO能否對新生兒顱內出血后腦積水有治療作用尚不得而知，如果有治療作用，具體的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量尚需進一步研究，但可作為腦積水治療的研究突破點。

早期發現擠壓臍帶血的早產兒中，出現較低的腦室內出血發生率，但具體作用機制原因不明確［37］。由于不存在針對大多數神經系統疾病根本原因的修復療法，因此針對抗炎、神經保護和再生潛力的細胞療法具有廣闊的研究應用前景。研究發現低臍血趨化因子CC 基序配體18 是腦室出血的獨立危險因素，其原因可能為CC 基序配體18 抑制其受體在腦室周圍細胞中的信號轉導。因此確定CC 基序配體18 的功能，進而調節CC 基序配體18 的功能可能有助于降低腦室出血的風險［38］。臍血含間充質干細胞和造血干細胞，間充質干細胞與骨髓間充質干細胞相似，不僅支持造血系統，還具有多向分化潛能［39］。因臍血的干細胞性、安全性、可用性、無爭議等多種優勢，目前也常作為干細胞移植的備選［40］。雖然大量研究數據表明，臍血干細胞治療能改善腦梗死后的神經功能，且從幼兒獲得和磨練新技能的速度和傾向中得以證明發育中的大腦具有強大的可塑性，但臍帶血干細胞治療能否治療新生兒顱內出血后腦積水造成的損害尚不確定［41］。

腦室出血的解剖基礎是室管膜下生發基質，有研究表明減少的轉化生長因子β（TGF-β）信號會導致生發基質血管不成熟，那通過調控此信號通路能否調節生發基質血管的發育尚不明確。有學者使用小鼠來測試是否可以利用該區域途徑進行生發基質出血的干預，發現存在一個狹窄的發育窗口，在此期間適度增強該途徑可促進血管成熟而不影響生長，可以挽救所有生發基質出血表型［42］。因此，這些發現為腦神經血管生物學和生發基質出血的干預提供了重要的新見解，也為治療腦積水提供新的突破點。

組織纖溶酶原激活劑（t-PA）引發纖維蛋白溶解并激活腔內內皮受體，而纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）的功能發生障礙則導致復發性出血。有研究使用PAI-1 基因敲除小鼠來檢查t-PA 在年齡依賴性顱內出血中的作用，結果發現敲除了PAI-1 基因的小鼠，可導致成年后小鼠體內出現白質和皮質損傷、腦室增大、運動過度，并改變了血清素和多巴胺的皮質水平。N-甲基-D-天冬氨酸受體阻滯劑、纖溶酶和基質金屬蛋白酶抑制劑可減少出血和組織損傷，這或許都是以后治療顱內出血的可能途徑［43］。

總 結

顱內出血后腦積水是一種常見的并發癥，對于腦積水急劇加重而危及生命時，只能先行腦室外引流術或儲液囊置入術來降顱壓挽救生命?？紤]多數情況下早產兒顱內出血后腦積水患者能從分流手術中獲益，所以當情況允許時仍推薦采用分流術。