柴葶寧肺方治療氣結(jié)痰瘀型慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并焦慮抑郁臨床研究※

鄭彩霞 汪 嚴 于 盼 程若東 孟曉燕 張念志

(1.安徽省淮北市中醫(yī)醫(yī)院肺病科，安徽 淮北 235000；2.安徽省淮北市中醫(yī)醫(yī)院老年病科，安徽 淮北 235000；3.安徽省中醫(yī)院肺病科，安徽 合肥 230031)

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持續(xù)氣流受限、進行性發(fā)展加重為特征的重大慢性疾病。COPD全球倡議2011 版首次將急性加重及合并癥寫入指南，并指出在COPD綜合評估體系中，合并癥對COPD患者的病情、進展及預(yù)后等影響很大。COPD常合并其他疾病，發(fā)生在不同程度氣流受限的患者中，對慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)、疾病進展、就診、住院和病死率有顯著影響[1-2]。焦慮抑郁是COPD最常見合并癥之一[3]。進行性呼吸困難，病情反復(fù)發(fā)作加重，甚至反復(fù)住院，具有較長的病史，較大的身心壓力和藥物副反應(yīng)等多種原因都易使COPD患者產(chǎn)生焦慮抑郁等不良情緒，而焦慮抑郁又易引發(fā)COPD的急性加重[4-6]。因此，COPD合并焦慮抑郁逐漸被重視，成為近年來研究的熱點之一，治療上除關(guān)注COPD外，還需注重調(diào)節(jié)心理狀態(tài)[7-8]。2020年1月至2021年12月，我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用柴葶寧肺方治療氣結(jié)痰瘀型AECOPD合并焦慮抑郁55例，并與西醫(yī)常規(guī)治療55例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[9]，即患者主要癥狀(主訴)出現(xiàn)突然變化(包括呼吸困難加重、咳嗽加劇、咯痰增加等)。伴發(fā)(或不伴發(fā))發(fā)熱、全身不適、失眠、疲乏、焦慮抑郁等癥狀。焦慮抑郁診斷采用中文版醫(yī)院焦慮抑郁量表 (HADS)[10]評估，包括HADS-A和HADS-D 2個亞量表，每個亞量表評分≥8分即診斷存在焦慮或抑郁。中醫(yī)診斷參照《國際中醫(yī)臨床實踐指南 慢性阻塞性肺疾病》[11]，辨證為氣結(jié)痰瘀證。主癥：咳嗽，咯痰，喘息；次癥：胸部憋悶，抑郁不暢，心悸不寧，失眠多夢，面色晦黯，唇甲青紫；舌脈：舌質(zhì)黯紅或紫黯，脈弦澀或弦滑。

1.1.2 納入標準 符合AECOPD診斷標準及中醫(yī)證型；入組前15 d已停用任何抗精神藥物；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 因焦慮抑郁等情緒障礙正在使用精神類藥物或有戒斷反應(yīng)者；嚴重肝、腎、心功能不全，惡性腫瘤，糖尿病，合并其他嚴重呼吸系統(tǒng)疾病者；對本研究所用藥物過敏或不耐受者；妊娠期、哺乳期婦女；有其他精神類疾病或有精神類疾病家族史者。

1.1.4 脫落、剔除標準 自然脫落或要求退出本研究者；出現(xiàn)不良反應(yīng)停止本研究者。

1.2 一般資料 全部110例均為安徽省淮北市中醫(yī)醫(yī)院肺病科住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組55例，男44例，女11例；年齡43～73歲，平均(57.06±2.21)歲；病程4～19年，平均(7.07±1.47)年。對照組55例，男45例，女10例；年齡 45～73 歲，平均(57.35±2.24)歲；病程4～20年，平均(7.16±1.46)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療，包括支氣管擴張、糖皮質(zhì)激素、抗感染治療等，必要時氧療。擴張支氣管選用吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液(浙江福瑞喜藥業(yè)有限公司，國藥準字H20213543)2.5 mL(含異丙托溴銨0.5 mg和沙丁胺醇2.5 mg)，每日2次霧化吸入；糖皮質(zhì)激素選用吸入用布地奈德混懸液(健康元藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20203649)1 mg，每日2次霧化吸入；抗感染選用注射用美洛西林鈉(瑞陽制藥股份有限公司，國藥準字H20043912)4 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日2次靜脈滴注，或根據(jù)微生物試驗選擇抗生素；化痰選用鹽酸氨溴索注射液(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20203220)30 mg，每日2次靜脈注射。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用柴葶寧肺方。藥物組成：柴胡10 g，葶藶子10 g，全瓜蔞10 g，黃芩10 g，半夏9 g，地龍10 g，白芍12 g，丹參12 g，厚樸10 g，首烏藤20 g，酸棗仁15 g，太子參15 g，甘草6 g。以上藥物均為中藥免煎配方顆粒劑，由安徽濟人藥業(yè)有限公司提供。日1劑，分早、晚2次開水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后HADS評分[10]變化。包括HADS-A和HADS-D 2個亞量表，分別針對7個問題，分值區(qū)0～21分，分值越高提示焦慮抑郁越明顯。②比較2組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平變化。分別抽取2組患者肘靜脈血10 mL，置于抗凝試管中，離心，取血清，待測。使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) 檢測5-羥色胺(5-HT)、多巴胺( DA)、血管活性腸肽(VIP)水平。試劑盒購自上海機純實業(yè)有限公司。③比較2組治療前后血清白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞淋巴細胞比率(NLR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素1β(IL-1β)、IL-17A含量。抽取患者晨起空腹肘靜脈血4 mL，采用全血細胞分析儀(XS-900i型，SYSMEX公司)測定WBC、中性粒細胞計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)，并計算出NLR值，采用熒光免疫定量法檢測CRP，試劑盒由基蛋生物科技股份有限公司提供，采用ELISA檢測血清IL-1β、IL-17A水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。 ④比較2組治療前后COPD評估測試(CAT)評分[12]、6 min步行距離(6MWD)[1]、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分[13]。CAT包括咳嗽、咯痰、胸悶、爬坡或上1層樓梯時喘的感覺、家務(wù)勞動、外出活動、睡眠和精力8個項目，每個項目0～5分，總分為0～40分，得分越高則癥狀越嚴重。6MWD試驗進行時研究者應(yīng)全程陪伴，若患者出現(xiàn)輕微胸悶喘息，可繼續(xù)進行試驗，患者6 min內(nèi)沿直線往返行走，計算該時間內(nèi)最長步行距離，若患者不適癥狀逐漸加重難以忍耐，應(yīng)立即停止試驗。SGRQ評分包括三部分(癥狀評分、活動評分、影響評分)共50題，檢查前與患者溝通，解釋該項檢查的意義，請患者選擇他所認為最符合或接近其情況的答案，患者自填，完成答卷后，研究者檢查有無遺漏的選項，并進行各部分分數(shù)統(tǒng)計，通過分數(shù)值的變化來評價患者生活質(zhì)量，分值范圍0～100分，分值越大對生活影響越嚴重，治療前后各記錄1次。

1.5 療效標準 證候積分減少率=(治療前證候總積分-治療后證候總積分)/治療前證候總積分×100%。臨床控制：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少率≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少率≥70%；有效：癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，證候積分減少率≥30%；無效：癥狀、體征無明顯改善，證候積分減少率不足30%[14]。總有效率=(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率94.55%(52/55)，對照組總有效率83.64%(46/55)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后HADS評分比較 2組治療后HADS-A評分、HADS-D評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組HADS-A評分、HADS-D評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后HADS評分比較 分，

2.3 2組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 2組治療后5-HT、DA水平均較本組治療前升高(P<0.05)，VIP水平較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組5-HT、DA水平均高于對照組(P<0.05)，VIP水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.4 2組治療前后WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平比較 2組治療后WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平比較

2.5 2組治療前后CAT評分、6MWD、SGRQ評分比較 2組治療后CAT評分、SGRQ評分均較本組治療前降低(P<0.05)，6MWD較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組CAT評分、SGRQ評分均低于對照組(P<0.05)，6MWD高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后CAT評分、6MWD、SGRQ評分比較

2.6 2組安全性評價 2組治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)或肝、腎損害等毒副作用。

3 討論

AECOPD是COPD病程進展的重要階段，患者病情加重導致肺功能快速下降，生活質(zhì)量降低，心理負擔加重而并發(fā)焦慮抑郁癥狀。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，AECOPD伴焦慮抑郁的患病率呈逐年升高趨勢[15-16]。一項前瞻性研究表明，COPD不同臨床期認知功能的特定區(qū)域狀態(tài)可隨臨床階段的不同而改變，急性加重期會對COPD患者的認知功能產(chǎn)生影響，加重的次數(shù)越多，患者的認知功能損害越明顯[17]。目前，尚不明確AECOPD合并焦慮抑郁的具體機制，臨床研究認為與長期缺氧、炎性反應(yīng)、藥物不良反應(yīng)、吸煙等有關(guān)[18]。臨床報道較多藥物有糖皮質(zhì)激素、部分抗生素喹諾酮類等、支氣管擴張劑β2受體激動劑等、茶堿類等，AECOPD常使用糖皮質(zhì)激素治療，體內(nèi)過量的糖皮質(zhì)激素不斷刺激其受體，受體受損后，不能抑制下丘腦-垂體-腎上腺素軸亢進，導致情感中樞功能失調(diào)而產(chǎn)生焦慮抑郁[19]。茶堿類藥主要不良反應(yīng)之一就是神經(jīng)精神方面損害[20]，與喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物聯(lián)合使用可干擾茶堿類藥物代謝，致使焦慮抑郁等神經(jīng)精神類疾病發(fā)生率更高。對于AECOPD合并焦慮抑郁尚無特效治療方案，基本上以對癥治療為主，使用布地奈德和復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入，具有擴張支氣管平喘作用，可有效改善患者臨床癥狀，控制病情發(fā)展[21]，另外積極予抗感染、化痰等治療。對于焦慮抑郁無特效藥物，可發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢作用，改善焦慮抑郁狀態(tài)，有利于疾病的恢復(fù)和穩(wěn)定。

AECOPD合并焦慮抑郁屬中醫(yī)學“喘病”“肺脹”“郁證”范疇。中醫(yī)學認為肺脹病位在肺，延及脾、腎，至后期及于心、肝，病久五臟俱損。肺失治節(jié)，氣虛、氣滯，氣機失調(diào)或脾失健運，生濕聚痰；肝郁則化火，灼傷津液，致腎之陰虛火旺，煉液成痰；肺失生血，心失所養(yǎng)，心氣無力，脈道不利，血行不暢則停而成瘀。焦慮抑郁多因久病氣虛，氣機不暢，氣郁痰阻而為郁。《內(nèi)經(jīng)》中無郁證之病名，但有五氣之郁的論述。葉天士《臨證指南醫(yī)案·郁》云“郁則氣滯，氣滯久則必化熱，熱郁則津液耗而不流，升降之機失度,初傷氣分,久延血分，延及郁勞沉疴”，還提出疏肝理氣、苦辛通降等多種治法。肝失條達與疏泄，致氣機郁滯不暢，氣郁則濕不化而生痰，終成痰氣郁結(jié)。肺脾兩虛，土虛木郁，乘木侮肺，傷及肝脾，氣機郁滯。痰瘀日久，必然傷及腎陰、耗損腎氣，導致肺腎氣陰兩虛，金水不生。AECOPD患者多因感染外邪，導致痰熱瘀互結(jié)，肺氣郁閉而發(fā)。由此可見，AECOPD合并焦慮抑郁的病機以氣、痰、熱、瘀為主，臨床上應(yīng)綜合性治療。本研究提出調(diào)氣化痰清熱活血法。方中柴胡透肌表，和少陽，利樞機，疏肝清火；葶藶子瀉肺平喘，利水消腫，能開瀉肺氣之壅閉，為氣逆喘咳之要藥。二者相伍，一升一降，疏通氣機，共為君藥。全瓜蔞、黃芩、半夏，寓小陷胸之意，寬胸理氣，清熱化痰；地龍平肝通絡(luò)，清肺定喘；白芍、厚樸理氣養(yǎng)血斂陰，首烏藤、酸棗仁養(yǎng)神寧志，共為臣藥。太子參補氣益肺，健脾生津；丹參化瘀滯通脈絡(luò)共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏調(diào)氣解郁、清熱化痰、活血通絡(luò)之效。本方辛苦酸甘合劑，養(yǎng)陰而不斂邪，祛邪而不傷正，標本兼治。現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡、葶藶子抗抑郁效果與西藥一線抗焦慮抑郁藥相當[22]。柴胡提取成分通過對神經(jīng)元細胞的保護作用，達到抗抑郁效果[23]。葶藶子中的多種活性成分可改善心血管功能，止咳平喘，利尿，抗炎，調(diào)節(jié)免疫[24]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率94.55%(52/55)，對照組總有效率83.64%(46/55)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療后HADS-A評分、HADS-D評分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組HADS-A評分、HADS-D評分均低于對照組(P<0.05)。說明柴葶寧肺方治療AECOPD合并焦慮抑郁，能有效改善患者臨床癥狀，療效確切。

5-HT、DA屬于神經(jīng)中樞的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)精神行為，與神經(jīng)細胞的生長及分化有關(guān)[25]。VIP是一種腦腸肽，同時存在于中樞和腸兩種神經(jīng)系統(tǒng)中，是能反映腦腸軸功能紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)[26]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后5-HT、DA水平均較本組治療前升高(P<0.05)，VIP水平較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組5-HT、DA水平均高于對照組(P<0.05)，VIP水平低于對照組(P<0.05)。提示柴葶寧肺方可改善AECOPD合并焦慮抑郁患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而達到治療目的。

常旭[27]研究顯示，AECOPD合并焦慮抑郁患者炎癥指標CPR、IL-1、IL-2、IL-6水平均高于未合并焦慮抑郁的AECOPD患者(P<0.05)。NLR的變化可反映AECOPD患者綜合身體狀況，其較單純中性粒細胞或淋巴細胞變化具有更大的臨床意義[28]，近年來部分研究表明NLR可作為AECOPD的重要預(yù)測指標之一。IL作為細胞內(nèi)最為重要的炎性反應(yīng)介質(zhì)，通過傳遞信息、調(diào)節(jié)免疫等多種功能，在COPD的發(fā)病進展中發(fā)揮重要作用。IL-1β由脂多糖內(nèi)毒素激活中性粒細胞釋放，可刺激許多趨化因子產(chǎn)生，是重要的炎癥介質(zhì)，可加重氣道炎性反應(yīng)，引起黏膜水腫，加重肺組織損傷[29]。IL-17A可激活中性粒細胞，誘發(fā)氣道黏膜呈高分泌狀態(tài)[30]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組WBC、NLR、CRP、IL-1β及IL-17A水平均低于對照組(P<0.05)。提示柴葶寧肺方治療氣結(jié)痰瘀型AECOPD合并焦慮抑郁，在改善炎癥方面療效更佳。

合并焦慮抑郁的COPD患者的CAT評分越高，急性加重風險越高[31]， CAT評分與焦慮抑郁呈正相關(guān)性。6MWT是一種性能可靠穩(wěn)定、容易操作、切實可行的試驗，可綜合地反映人體肺功能[32-33]，對COPD患者的干預(yù)治療及預(yù)后有重要意義。SGRQ是COPD生活質(zhì)量評價的呼吸問卷，包括癥狀、疾病影響和活動能力對日常生活的影響，通過患者獨立答卷來確定各部分分值，可作為COPD患者生活質(zhì)量的有效評價問卷[34-35]。本研究結(jié)果表明，2組治療后CAT評分、SGRQ評分均較本組治療前降低(P<0.05)，6MWD較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組CAT評分、SGRQ評分均低于對照組(P<0.05)，6MWD高于對照組(P<0.05)。提示柴葶寧肺方治療氣結(jié)痰瘀型AECOPD合并焦慮抑郁，能降低患者CAT評分、SGRQ評分，提高6MWD，進而改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，柴葶寧肺方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療氣結(jié)痰瘀型AECOPD合并焦慮抑郁，能提高臨床療效及生活質(zhì)量，改善焦慮抑郁狀況及炎癥指標，值得臨床推廣應(yīng)用。