中醫藥改善帕金森病認知功能障礙研究進展※

任煒霞 劉 毅

(1.上海中醫藥大學2020級碩士研究生，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬市中醫醫院老年病科，上海 200071)

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是第二大慢性進行性神經退行性疾病，其病因和發病機制目前尚不完全明確。PD臨床表現可分為運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀主要有動作遲緩、靜止性震顫和肌強直，非運動癥狀較多，如便秘、失眠、流涎、情緒異常等，其中認知功能障礙是 PD 最常見的非運動癥狀之一。有報道稱，約20%～33% 的患者在PD診斷時已出現了輕度認知功能障礙[1]，而且Pigott K等[2]研究發現，約50%的基線認知正常的PD患者在 6 年內發展為認知功能障礙，所有新的輕度認知功能障礙病例在 5 年內發展為 PD。這一結果表明，從正常認知到包括癡呆在內的認知功能障礙的轉變常見而迅速。一項新的研究發現，被診斷為認知正常但患有主觀認知主訴(subjective cognitive complaint，SCC)的 PD 患者認知特異性功能較差，并且更有可能被診斷為認知功能障礙。這初步說明 SCC 和較差的認知相關功能能力可能是 PD 初始認知能力下降的敏感指標[3]。茲將中醫藥改善PD認知功能障礙研究進展綜述如下。

1 現代醫學對PD認知功能障礙的認識

1.1 臨床表現 PD認知功能障礙以執行功能，包括決策、計劃、解決問題、維持或轉移注意力及抑制習慣性反應、視覺空間表現、注意力、動作遲緩(精神運動減慢)、輕度至中度記憶障礙為特征。早期 PD 表現出的認知功能障礙，其特征是執行功能和認知靈活性受損，包括逆轉學習、反應抑制、計劃、注意力轉移、行動選擇和風險回報相關決策[4]。在藥物關閉狀態下，PD 患者在計劃或從一項任務切換到另一項任務時受損，而對冒險范式或概率逆轉學習的損害較小[5]。

1.2 發病機制 關于 PD 認知功能障礙的機制，目前尚無定論，其中最流行的說法是“雙重綜合征”假說，即 PD 執行功能障礙與多巴胺能通路(前額葉-尾狀核)更相關，視覺空間功能障礙與膽堿能(頂顳)更相關。有研究顯示，后者與癡呆癥更相關，而前者更多地與輕度認知功能障礙相關。Wright N等[6]發現正常認知 PD 患者的右尾狀核功能連通性顯著高于低認知 PD 患者和健康對照者，證明了尾狀核連接增加可能與認知正常的 PD 患者的代償機制有關，該研究同時也顯示出“雙重綜合征”假說的兩種病理是分離的，在一定程度上支持并補充了這一假說。Zee S等[7]研究證實并擴展了膽堿能系統參與 PD 認知功能的調節，同時發現跨域的地形重疊可能反映了認知功能的部分共享膽堿能功能，代表了疾病特異性和衰老效應的組合性。Bayram E等[8]認識到紋狀體多巴胺能結合的減少與較差的認知和情緒有關，且多巴胺轉運蛋白可用性成像可能對 PD 的認知和情緒有一定的預后評估價值。另外，已經提出的可能導致 PD 認知功能障礙的機制還包括神經遞質失衡，如乙酰膽堿、血清素和去甲腎上腺素[9]；額葉皮質中路易體的存在也可能導致這種損傷[10]。另有不少學者發現，睡眠與認知有著密切相關性，Pushpanathan M E等[11]一項薈萃分析進一步總結得出，睡眠對整體認知功能、長期言語回憶、長期言語識別、轉換、更新、生成能力和流暢推理有顯著影響，可能的機制有缺氧、高碳酸血癥、睡眠碎片、慢性睡眠缺失或快動眼睡眠和(或)慢波睡眠等，但仍需進一步研究論證其可靠性。

1.3 生物標志物及早期識別 認知功能障礙在早期 PD 中就很常見，因此對該癥狀的早期識別和診斷對于延緩疾病進展和改善患者生活質量有著重要意義，而可靠生物標志物的探索成為研究的關鍵性方向。目前已發現的 PD 認知衰退的標志物候選者，主要包括功能和結構成像技術、腦脊液中的生物體液標志物和血液遺傳預測因子，以及作為認知衰退替代標志物的步態[12]。具體而言，PD 中基于影像學的認知功能障礙標志物包括皮質萎縮、皮質代謝減少、皮質膽堿能和額葉多巴胺能功能喪失，以及皮質淀粉樣蛋白負荷增加等[13]。腦脊液中 β-淀粉樣蛋白[14]和血漿中同型半胱氨酸(Hcy)[15]的減少是 PD 認知能力下降的預測因素。而在風險因素方面，早期 PD 中可改變的血管危險因素與腦 MRI 上的白質高信號有關，因此白質高信號可作為血管危險因素對 PD 認知能力影響的替代標志物[16-17]。此外，基因也是PD 認知功能障礙的關鍵性因素，目前已證實的有載脂蛋白E(apolipoprotein-E，ApoE)相關基因 rs429358、兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-o-methyltransferase，COMT)相關基因rs4680、微管相關蛋白 tau (microtubule-associated proteins，MAPT)相關基因rs9468等[18]，除此之外，溶酶體跨膜蛋白 106B(transmembrane protein 106B，TMEM106B) 相關基因rs1990622T也與之相關[19]。Morris R等[20]研究為步態障礙作為早期疾病中 PD認知下降的臨床生物標志物提供了新的證據。Byeon H[21]還開發了一種PD輕度認知功能障礙預測模型，力求根據該預測模型建立易于識別早期 PD 認知功能障礙的協議，以個性化監測及跟蹤高危人群。但是，當前所有研究都受到對認知衰退的分子機制認識不足的影響，因此這需要在未來的生物標志物研究中加以考慮。

2 中醫對 PD 認知功能障礙的認識及治療

2.1 病因病機 傳統中醫學并無PD認知功能障礙這一特定病名，根據其證候特征，歸屬于“呆病”“癡呆”“健忘”“神病”等范疇。《內經》載“心主神明”，心神失養，則心所主之神明渙散，可見注意力下降是癥。《靈樞·天年》言“六十歲，心氣始衰，苦憂悲，血氣懈惰，故好臥……八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤”，提出了本病可因年老臟腑功能衰退而致。《景岳全書》立“癲狂癡呆”專論，指出了該病是由多種病因漸致而成，同時提出本病的病位在心、肝膽。《醫林改錯》云“年高無記性者，腦髓漸空”，闡述了年老髓海虧空、神機失養可致該病。陳士鐸在《辨證錄》中分析該病之成因在于肝氣郁結，其主要病機為肝郁乘脾，胃衰而致痰生，積于胸中，蒙蔽心竅，累及神明，致其發病。現代醫者對該病的病因病機亦有自己的見解。邱朝陽等[22]從“腎藏精，精舍志”出發，提出腎不藏精是始終貫穿于該病過程中的重要病機，施治過程中又要辨明虛實，虛責之于腎精虧虛，無以充養髓海；實責之于精行障礙，不可聚于髓海。馬彤彤等[23]基于中醫“五神理論”，認為該病源于神、魂、魄、意、志5種基本要素的紊亂狀態。

2.2 中醫藥治療

2.2.1 中藥復方 范曉歌[24]將73 例 PD 伴輕度認知功能障礙患者隨機分為2組，治療組37例予六味地黃湯加味(藥物組成：生何首烏、熟地黃、石菖蒲、山茱萸、牡丹皮、肉蓯蓉、澤瀉、山藥、茯苓、遠志、益智)聯合鹽酸普拉克索片治療，對照組36例予鹽酸普拉克索片治療。結果：治療組治療后日常生活、行為感情、運動功能、藥物治療評分均低于對照組(P<0.05)，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分、韋氏綜合評定量表(Webster)評分低于對照組(P<0.05)。薛紅等[25]將85例PD患者隨機分為2組，治療組45例予六味地黃丸(藥物組成：熟地黃、酒茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉)聯合左旋多巴制劑治療，對照組40例予左旋多巴制劑治療。結果：治療組連線測驗(trial making test，TMT)表現、詞語流暢性試驗改善趨勢均優于對照組(P<0.05)。楊國娟等[26]將127 例 PD 合并輕度認知功能障礙老年患者隨機分為2組，治療組64 例予溫陽解郁方(藥物組成：郁金、連翹、當歸、柴胡、巴戟天、甘草、薄荷)聯合多巴絲肼治療，對照組63例予多巴絲肼治療。結果：治療后治療組蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分高于對照組(P<0.05)，帕金森生存質量調查問卷(PDQ-39)評分低于對照組(P<0.05)，且 2 組治療后腦神經遞質水平均較本組治療前升高(P<0.05)，其中治療組5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(Ach)和多巴胺(DA)水平均高于對照組(P<0.05)；治療組腦電功能改善有效率57.81%，對照組腦電功能改善有效率34.92%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。栗曉樂等[27]將125 例 PDD 患者隨機分為2組，治療組63例予地黃益智方(藥物組成：熟地黃、紫河車、丹參、茯苓、龜版、益智、石菖蒲)聯合鹽酸多奈哌齊+奧拉西坦治療，對照組62例予鹽酸多奈哌齊+奧拉西坦治療。結果：2組癡呆相關因子神經營養因子-3(neurotrophins-3，NT-3)、血小板β淀粉樣前體蛋白免疫反應片段之比(amyloid precursor protein-β，βAPPr) 水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)；2組另一癡呆相關因子重組人帕金森病蛋白7(recombinant human parkinson disease protein 7，PARK7)水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。另一項旨在探討地黃益智方聯合多奈哌治療PD伴癡呆(PDD)的安全性和有效性隨機雙盲研究中，Gu C等[28]將60例 PDD患者隨機分為2組，治療組30例予地黃益智方(藥物組成：熟地黃、紫河車、丹參、茯苓、龜版、益智、石菖蒲)聯合多奈哌齊治療，對照組30例予多奈哌齊治療。結果：治療后治療組簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分、MoCA評分均高于對照組(P<0.05)，阿爾茨海默病評估量表-認知分量表(ADAS-Cog)評分、巴塞爾日常生活活動指數(ADL)評分均低于對照組(P<0.05)。三瑛等[29]將60 例 PD 伴認知功能障礙患者隨機分為2組，對照組根據PD治療指南用藥原則給予用藥，并配合認知功能訓練，治療組30例在對照組治療基礎上予大定風珠(藥物組成：雞子黃、阿膠、生白芍、生龜版、干地黃、麻仁、五味子、生牡蠣、麥冬、鱉甲、炙甘草)治療。結果：治療組有效率76.6% ，對照組有效率24.9%，治療組療效優于對照組(P<0.05)；治療組MMSE評分、MoCA評分均高于對照組(P<0.05)。張怡芳等[30]將88 例 PD 患者隨機分為2組，治療組44 例予滋肝養腎復脈湯(藥物組成：白芍、葛根、烏梅、制何首烏、黨參、山茱萸、川芎、熟地黃、當歸、附子、黃連、石菖蒲、甘草)聯合左旋多巴治療，對照組44例予左旋多巴治療。結果：治療組有效率95.45%，對照組有效率79.55%，治療組療效優于對照組(P<0.05)；治療組認知功能、日常生活能力、生活質量均優于對照組(P<0.05)，MoCA評分高于對照組(P<0.05)，統一帕金森病評定量表(UPDRS)評分、PDQ-39 評分均低于對照組(P<0.05) 。袁磊等[31]將60例 PD 伴輕、中度認知功能障礙患者隨機分為2組，治療組30例予補陽還五湯加減(藥物組成：生黃芪、赤芍、當歸、桃仁、紅花、地龍、炙遠志)聯合鹽酸多奈哌齊治療，對照組30例予鹽酸多奈哌齊治療。結果：2組治療后血漿Hcy均較本組治療前下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)；2組治療后MMSE評分、ADL評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)。劉欣[32]將104 例 PD 患者隨機分為2組，治療組52例予溫膽益腦湯(藥物組成：竹茹、陳皮、法半夏、枳實、甘草、茯苓、川芎、當歸、玉竹、五靈脂、石斛、生地黃、黃芪、枸杞子)聯合常規西藥治療，對照組52例予常規西藥治療。結果：治療組總有效率92.31%，對照組總有效率69.23%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。2組治療后血清人軟骨糖蛋白39(YKL-40)、白細胞介素1β(IL-1β)、腦源性神經營養因子(BDNF)水平較本組治療前改善(P<0.05)，且治療后治療組改善優于對照組(P<0.05)。張文青等[33]將86例 PD 患者隨機分為2組，治療組43例予益氣養血湯(藥物組成：黃芪、黨參、茯苓、黃精、炒麥芽、白術、麥門冬、當歸、炒谷芽、熟地黃、酸棗仁、石斛、干姜、陳皮、半夏、柏子仁、甘草、五味子)聯合多奈哌齊治療，對照組43例予多奈哌齊治療。結果：治療組總有效率95.35 %，對照組總有效率81.40%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。治療組UPDRS評分、中醫證候評分及認知電位P300潛伏期均低于對照組(P<0.05)，5-HT、去甲腎上腺素(NE)及DA水平、P300波幅均高于對照組(P<0.05)。張利平[34]將60 例 PD 患者隨機分為2組，治療組30例予培元通腦膠囊(藥物組成：何首烏、熟地黃、天冬、鹿茸、龜版、肉桂、肉蓯蓉、茯苓、地龍、全蝎、赤芍、山楂、水蛭、甘草)聯合尼莫地平治療，對照組30例予尼莫地平治療。結果：治療組總有效率93.33%，對照組總有效率73.33%，治療組療效優于對照組(P<0.05)。治療組ADL評分、MMSE評分均高于對照組(P<0.05)。趙榮博等[35]將102 例 PD 伴輕度認知功能障礙患者隨機分為2組，治療組51例予帕金森Ⅰ號方(藥物組成：熟地黃、肉蓯蓉、生白芍、當歸、葛根、黃芩、黃連、羚羊角粉、炙甘草)聯合多巴絲肼片治療，對照組51例予中藥安慰劑聯合多巴絲肼片治療。結果：治療后治療組MoCA評分、MMSE評分均較本組治療前改善(P<0.05)，認知功能、中醫證候改善均優于對照組(P<0.05)。楊才弟等[36]將69 例 PD 患者隨機分為2組，治療組35例予補腦息風止痙湯(藥物組成：龜版、黃芪、白芍、膽南星、天麻、肉蓯蓉、白術、懷牛膝、法半夏、人參、當歸、茯苓、鹿茸、全蝎、地龍、蜈蚣)聯合左旋多巴治療，對照組34例予左旋多巴治療。結果：治療組治療后中醫證候積分低于對照組(P<0.05)；治療組總有效率88. 57%，對照組總有效率67.65%，治療組療效優于對照組(P<0.05)；治療組MoCA評分、MMSE評分及血清超氧化物歧化酶(SOD)水平均高于對照組(P<0.05)；治療組血清IL-6、IL-1β水平均低于對照組(P<0.05)。黃少東等[37]將92例PD合并輕度認知功能障礙患者隨機分為2組，治療組46例予加味五虎追風散(藥物組成：大地棕根、天麻、白僵蠶、全蝎、蟬蛻、制天南星)聯合多巴絲肼片治療，對照組46例予多巴絲肼片治療。結果：治療組治療后UPDRSⅡ評分、UPDRSⅢ評分、PDQ-39評分均低于對照組 (P<0.05)，MoCA評分、MMSE評分均高于對照組(P<0.05)。

2.2.2 單味中藥 不少學者也致力于單味中藥及其提取物對于改善PD 認知功能障礙的研究。 郭沛鑫等[38]通過動物實驗證明，天麻醇提取物能顯著改善 PD 大鼠認知功能，其作用機制可能是增強機體的抗氧化能力。此外，徐德洲等[39]將70 例 PD 合并輕度認知功能障礙患者隨機分為2組，治療組35例予天麻素聯合多巴絲肼片治療，對照組35例予多巴絲肼片治療。結果：治療組治療后MoCA評分改善優于對照組(P<0.05), 在語言流暢、延遲記憶及視空間與執行等方面的改善尤為顯著。陳鈞等[40]發現紅景天苷對 PD 認知功能障礙有較好的改善作用，其作用機制可能為延緩了小鼠黑質的神經元凋亡。張萍等[41]研究證明，銀杏葉制劑可顯著增加 PD 患者SOD、谷胱甘肽過氧化物酶的表達，降低氧化應激反應，這可能與改善認知功能相關。He Z Q等[42]研究報道稱，芍藥苷可能通過抑制 JNK/p53通路改善PD模型大鼠的認知功能障礙。Zhang L Z等[43]在動物實驗中發現，卷柏總黃酮改善了 PD 認知功能障礙小鼠模型記憶力，這可能是通過調節乙酰膽堿轉移酶和乙酰膽堿酯酶水平，從而增加血液乙酰膽堿水平實現的，并且證明卷柏總黃酮還可改善神經元中的氧化應激，增加SOD、谷胱甘肽過氧化物酶和抑制大腦中的一氧化氮合酶水平，或與改善認知相關。另外，Xing X W等[44]研究認為，枸杞在減輕魚藤酮毒性方面可能具有有益作用，具體機制包括維持半胱氨酸蛋白酶-3(Cysteine proteinase-3，caspase-3) 樣活性的表達、抑制細胞凋亡、增加細胞內鈣離子(Ca2+) 水平同時降低線粒體超氧化物、細胞活力和線粒體膜電位激活等。有報道提示其可能具有通過減輕氧化應激反應達到改善 PD 患者認知功能的效果。

2.2.3 針刺治療 針刺治療也具有改善 PD 認知功能障礙的良好療效[45]。樊飛等[46]將94 例 PD 患者隨機分為2組，治療組47例予針刺(選穴：風池、啞門、天柱、完骨)聯合黃芪補腎湯(藥物組成：黃芪、茯苓、木瓜、人參、炙甘草、炒白術、羌活、蟬蛻)治療，對照組47例予西藥治療。結果：治療組治療后UPDRSⅢ評分低于對照組(P<0.05)，MMSE評分及MoCA評分均高于對照組(P<0.05)，炎癥因子超敏C反應蛋白(hs-CRP) 、IL-6及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平均低于對照組(P<0.05)。林志誠等[47]將37 例 PD 伴輕度認知功能障礙患者隨機分為2組，治療組19例予電針刺激百會聯合認知訓練及多奈哌齊藥物治療，對照組18例予認知訓練及多奈哌齊藥物治療。結果：治療組治療后 MoCA 評分高于對照組(P<0.05)，TMT評分、UPDRSⅡ評分低于對照組(P<0.05)。張燕平等[48]將96例 PD 伴抑郁癥患者隨機分為2組，治療組48例予針刺(選穴：雙側風池、百會、印堂)聯合鹽酸普拉克索片治療，對照組48例予鹽酸普拉克索片治療。結果：治療后治療組YKL-40水平低于對照組(P<0.05)，BDNF水平高于對照組(P<0.05)。秦亮甫教授創立的“頭八針”，選穴雙側率谷、風池、頭臨泣及百會、印堂，經多年臨床運用，證明具有延緩 PD 進展的作用，同時能顯著改善患者認知功能障礙和運動癥狀[49]。Li Z等[50]將41例 PD患者隨機分為3組，均予左旋多巴基礎治療，真針組14例在百會(DU20)、風池(GB20)和舞蹈震顫控制區進行針刺，假針組13例接受假針刺，等待組患者直至療程結束后12周才接受針刺治療。結果：真針組 UPDRS Ⅱ評分、UPDRS Ⅲ評分改善；針刺對小腦通路有特異性作用，表現為度中心性(DC)和區域同質性(ReHo)降低，幅度低頻波動(ALFF)升高(P<0.05)；對脊髓小腦通路有非特異性作用，表現為 ReHo 和 ALFF 值升高(P<0.05)；在 PD 患者的丘腦和運動皮層內觀察到 ReHo 值增加(P<0.05)。該研究說明，認知大腦區域(默認模式網絡、視覺區域、腦島和前額葉皮層)內神經活動的調節及小腦-丘腦-皮質回路可能有助于增強運動和改善患者的日常活動能力。

2.2.4 其他治療 研究表明，有氧運動和身心運動對于改善 PD 的運動和非運動癥狀至關重要[51]，其中太極拳是一種中國傳統體育運動，可作為非藥物的方法來減輕 PD 癥狀。Zhu M J等[52]將41 例 PD 患者隨機分為2組，治療組19例予太極訓練和常規鍛煉，對照組22例予常規鍛煉。結果：治療后治療組患者帕金森病睡眠量表(PDSS)評分低于對照組(P=0.029)，MoCA評分高于對照組(P=0.024)。八段錦是一種專注于身心融合的中國傳統氣功運動，被認為是促進健康的有效運動。Wang X Q等[53]的一項系統評價結果顯示，八段錦顯著提高了整體認知功能的 MMSE評分、MoCA評分和LOTCA 認知功能評定量表評分，對于特定的認知領域，八段錦運動的積極影響體現在記憶任務及其子領域，包括即時記憶力、執行能力和處理速度延遲，但在長期記憶、注意力和視覺空間能力的任務中未發現明顯改善。在機制研究方面，有報道稱八段錦訓練可調節與認知功能和靜息狀態相關的大腦結構老年人認知控制網絡的功能連通性(rsFC)，導致島葉、內側顳葉和殼核灰質體積增加，內側低頻波動的分數幅度增加，同時降低了腦島之間的rsFC。雙側背外側額葉皮層與左殼核和島葉之間以及內側額葉皮層和眶前額回/殼核之間，可能在鞏固認知和記憶功能中起關鍵作用[54]。此外，Wu C X等[55]對1971例PD 患者進行 6 種不同療法的試驗，結果顯示瑜伽顯著改善了患者的認知、抑郁和日常生活活動能力。在劑量反應分析中，發現每周2次 60 min的瑜伽練習可能是降低 PD 患者 UPDRS評分最合適的瑜伽劑量。

3 結語

PD 的認知功能障礙從主觀認知癥狀到具有客觀認知缺陷的輕度認知功能障礙，最終可發展為嚴重影響日常生活的進行性缺陷性癡呆。即使在 PD 的早期階段，認知功能障礙也會影響患者生活的重要方面，如職業和駕駛等，并成為后期療養院安置和死亡的關鍵預測因素[56]。因此，對其進行早期識別至關重要，有助于盡早干預治療，延緩病情進展，而對生物標志物的探索正在逐步解決該問題。

另外，由于目前對于 PD 認知功能障礙的具體機制不明確，尚未研制出具有針對性治療該癥狀的藥物，研究證明包括以中藥復方、中草藥及其提取物、針刺治療及功法治療等為代表的中醫藥治療方法在該病的臨床治療中發揮著越來越重要的作用，但其具體作用機制未形成定論，在今后的研究中需進一步深入探討，力求為中醫藥治療 PD 提供更精準的施治方法。