芪參還五膠囊聯(lián)合吡拉西坦膠囊治療血管性癡呆痰瘀互結(jié)型的療效及對患者認知功能、日常生活能力和氧化應(yīng)激指標的影響※

霍飛飛 崔友祥 王世信 胡方梅 劉國華 王樹峰

(1．河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病三科，河北 滄州 061001；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥藥學部，河北 滄州 061001；3. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針灸科，河北 滄州 061001；4. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院影像科，河北 滄州 061001)

血管性癡呆是因各種腦血管病變所引起的以進行性記憶力減退、認知功能障礙及人格改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的腦功能障礙。據(jù)統(tǒng)計老年期癡呆中有40%以上屬于血管性癡呆，該病已成為繼阿爾茨海默病之外老年期癡呆的主要病因[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學認為，引起血管性癡呆的腦血管疾病多發(fā)生于顳葉、額葉、邊緣系統(tǒng)等部位，上述部位損傷后可對患者的記憶、注意力、語言等認知功能造成損害，對于該病的治療主要以改善疾病部位神經(jīng)細胞缺血、缺氧及代謝紊亂，防止神經(jīng)細胞進一步受損為目的，雖然西醫(yī)治療有一定效果，但其療效尚有提高的空間[3-4]。根據(jù)血管性癡呆的表現(xiàn)，可將其歸為中醫(yī)學“癡呆”“呆病”“癡證”“善忘”范疇，此類患者辨證多為痰瘀互結(jié)證，痰濁與瘀血互結(jié)可致腦髓壅塞而使腦竅昏蒙，元神被擾，神志欠清，加上此類患者多有中風病史，發(fā)病初期多有氣血運行無力、氣血瘀滯的表現(xiàn)，對于該病的治療應(yīng)以補氣活血、行氣祛瘀為主[5]。芪參還五膠囊為我院院內(nèi)制劑，在補陽還五湯基礎(chǔ)上加減而成，該藥用于血管性癡呆的研究雖有報道，但機制尚不明確。2019年1月至2020年1月，我們在吡拉西坦膠囊治療基礎(chǔ)上加用芪參還五膠囊治療血管性癡呆痰瘀互結(jié)型47例，并與單純應(yīng)用吡拉西坦膠囊治療47例對照，觀察臨床療效及對患者認知功能、日常生活能力和氧化應(yīng)激指標的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照《中國癡呆診療指南》[6]中癡呆的相關(guān)診斷；有腦血管病引起的神經(jīng)學體征，有明確的腦血管病史并經(jīng)影像學檢查確診；癡呆與腦血管病有因果關(guān)系，癡呆發(fā)生于腦血管病后3個月內(nèi)或突然發(fā)作。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中痰瘀互結(jié)證的相關(guān)診斷，主癥：智力下降，頭痛頭重；次癥：脘腹脹滿，唇甲紫黯，肢體困重，面色晦黯；舌脈：齒痕舌，舌淺黯或有瘀點，舌苔白膩，脈滑或弦澀。主癥符合2項，次癥符合2項以上，舌象及脈象符合其中任1項則可明確辨證。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及辨證標準；年齡>18歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 對治療藥物過敏者；因全身性疾病、遺傳性等因素引起的癡呆或阿爾茨海默病患者；腦血管疾病前即有認知障礙者；嚴重肝腎功能異常者；酒精依賴者。

1.2 一般資料 全部94例均為我院腦病三科住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組47例，男33例，女14例；年齡55～71歲，平均(62.97±5.88)歲；病程3～13個月，平均(9.02±2.35)個月；合并原發(fā)性高血壓38例，2型糖尿病21例。對照組47例，男31例，女16例；年齡56～73歲，平均(63.18±5.74)歲；病程4～15個月，平均(8.93±2.17)個月；合并原發(fā)性高血壓39例，2型糖尿病23例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、降脂等常規(guī)治療，合并原發(fā)性高血壓、2型糖尿病者予降壓、降糖治療。

1.3.1 對照組 予吡拉西坦膠囊(延邊大學草仙藥業(yè)有限公司，國藥準字H22026700)0.8 g，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予芪參還五膠囊。藥物組成：黃芪、人參、地龍、僵蠶、全蝎、水蛭、川芎、當歸、遠志、醋大黃、冰片。由醫(yī)院制劑室制備，上述藥物按一定比例混合后打粉裝膠囊，每粒含藥粉0.45 g，每次1.8 g，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組療效。②治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中痰瘀互結(jié)證標準進行評分，主癥2項分別記0～6分，次癥4項分別記0～3分，舌脈各記0～1分，總分26分，得分越高病情越嚴重。③治療前后采用簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)[8]進行認知功能評估，該量表共5個項目，總分30分，得分越高患者認知功能越好。④在治療前后采用日常生活能力量表(ADL)[9]進行評估，該量表共14個項目，每個項目1～4分，總分56分，得分越高日常生活能力越強。⑤治療前后抽取患者空腹外周靜脈血，置含抗凝劑試管中以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min后分取血清，采用全自動生化分析儀(ADVIA XPT型，美國西門子醫(yī)學診斷股份有限公司)檢測患者氧化應(yīng)激反應(yīng)指標超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及腦損傷指標中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。⑥記錄并比較治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標準 采用MMSE療效指數(shù)判定臨床療效。療效指數(shù)=(治療后MMSE評分-治療前MMSE評分)/治療前MMSE評分×100%。顯效：療效指數(shù)>20%；有效：療效指數(shù)在12%～20%之間；無效：療效指數(shù)<12%[8]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率85.11%(40/47)，對照組總有效率65.96%(31/47)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分、MMSE評分、ADL評分比較 2組治療后中醫(yī)證候評分較本組治療前降低(P<0.05)，MMSE評分、ADL評分均較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組中醫(yī)證候評分低于對照組(P<0.05)，MMSE評分、ADL評分均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分、MMSE評分、ADL評分比較 分，

2.3 2組治療前后SOD、MDA水平比較 2組治療后SOD水平較本組治療前升高(P<0.05)，MDA水平較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組SOD水平高于對照組(P<0.05)，MDA水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后SOD、MDA水平比較

2.4 2組治療前后S100β、NSE水平比較 2組治療后S100β、NSE水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組S100β、NSE水平均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后S100β、NSE水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組47例，頭暈1例，惡心、嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.38%(3/47)；對照組47例，皮疹1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.26%(2/47)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

血管性癡呆是在腦血管疾病引起腦組織缺血、缺氧損傷基礎(chǔ)上發(fā)展而來的認知功能障礙綜合征，該病的病情呈階梯狀進展，若持續(xù)處于腦血流低灌注狀態(tài)則可引起不可逆損傷[10]。治療血管性癡呆的重點在于提高腦部血液供應(yīng)以保證其正常代謝[11]。本研究2組患者均予抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、降脂等常規(guī)治療，以改善微循環(huán)，合并原發(fā)性高血壓、2型糖尿病等合并癥者予降壓、降糖治療。對照組在常規(guī)基礎(chǔ)上加吡拉西坦膠囊這一腦代謝改善藥物，可促進腦內(nèi)ADP向ATP轉(zhuǎn)化，還可通過促進乙酰膽堿合成及增強神經(jīng)興奮傳導作用而促進腦內(nèi)代謝，增加多巴胺釋放，以改善腦內(nèi)代謝能量狀態(tài)。

中醫(yī)學認為，血管性癡呆多在中風后發(fā)生，與毒損腦絡(luò)密切相關(guān)，此處之毒系指臟腑功能及氣血運行失常而致體內(nèi)生理、病理產(chǎn)物無法排出在體內(nèi)蘊積所成之毒[12]。中風疾病之毒以痰濁、瘀血為主，不僅可破壞形體，痰濁、瘀血互結(jié)還可使腦氣與臟氣不相順接，使腦絡(luò)瘀阻，痰濁結(jié)于清竅，神機失用發(fā)為癡呆[13]。在《素問·調(diào)經(jīng)論》中有“血并于下，氣并于上，亂而善忘”的記載，《辨證錄》則有“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病”，可見古人認為血管性癡呆可由痰瘀互結(jié)而成。但中風患者多為老年人，正如《雜病源流犀燭》載“人至五六十歲，氣血就衰，乃有中風之病”，老年人因臟腑虛損而致氣血運行無力，使血行瘀滯，瘀血內(nèi)生，加上脾氣虧虛，失于運化而使痰濕內(nèi)生，因此對于血管性癡呆痰瘀互結(jié)證的患者治療時除需行氣活血、祛瘀化痰之外，還需注意加以補氣、補血之品[14]。

芪參還五膠囊是在名方補陽還五湯基礎(chǔ)上加減而成，因考慮到血管性癡呆患者多發(fā)生于中風病后，有氣血運行無力、氣滯血瘀的表現(xiàn)，方中選擇黃芪作為君藥，有益氣和血、扶正祛邪作用，加人參大補元氣的作用，兩者合用可起到益氣健脾和胃的作用，以補益氣血；地龍、水蛭、僵蠶、全蝎等蟲類藥材則取其走竄之性，長于祛風通絡(luò)，化痰散結(jié)；當歸有活血養(yǎng)血作用，既可活血化瘀又可補血，有化瘀而不傷血作用，當歸與醋大黃配伍可瀉血分之熱，祛瘀滯之血；遠志有益智安神、祛痰消腫之功，與蟲類藥材配伍可消除結(jié)于腦絡(luò)的痰濁；川芎素有血中氣藥之稱，有活血行氣、祛風止痛作用，該藥藥性走竄，既可上行頭目，還可下達血海，有引藥上行作用；冰片可消諸竅之火。諸藥配伍，共奏補氣活血、祛瘀通絡(luò)、熄風化痰之功，使陰陽之氣順接，腦絡(luò)得通，髓海得養(yǎng)，神機復用。現(xiàn)代藥理研究證實，冰片具有促進其他藥物通過血腦屏障并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積的作用，可加強對腦組織的保護作用[15-16]。

中醫(yī)證候評分為近年中醫(yī)臨床研究中常用的分級賦分方法，實現(xiàn)了將證候療效以客觀積分形式呈現(xiàn)，使中醫(yī)證候得以量化評估。MMSE評分則是目前常用的評估患者智力狀態(tài)、認知功能缺損程度的量表，該量表為目前國內(nèi)外癡呆篩選的首選量表之一，本研究選擇該量表評估治療前后患者癡呆癥狀改善情況。ADL評分則主要通過對患者進食、洗漱等為滿足生活而進行的必要活動進行量化分析以評估患者的日常生活能力。本研究結(jié)果顯示，2組治療后中醫(yī)證候評分較本組治療前降低(P<0.05)，MMSE評分、ADL評分均較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組中醫(yī)證候評分低于對照組(P<0.05)，MMSE評分、ADL評分均高于對照組(P<0.05)。提示芪參還五膠囊可改善血管性癡呆患者中醫(yī)證候，緩解癡呆癥狀，并提高患者的日常生活能力。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)在血管性癡呆的病理損傷過程中發(fā)揮著重要的作用，腦組織出現(xiàn)缺血缺氧性損傷后可產(chǎn)生大量的氧自由基，氧自由基可改變神經(jīng)元細胞膜表面的鈉鉀ATP酶活性并激活MDA受體，由其介導的神經(jīng)毒性可損傷神經(jīng)元而影響患者的認知功能。MDA為脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，可直接反映組織受自由基損傷程度，SOD則為人體氧自由基清除酶，主要起阻斷自由基損傷，抑制一氧化氮合成的作用[17]。同時本研究還選擇S100β、NSE作為觀察指標，S100β為鈣離子結(jié)合蛋白的一種，在神經(jīng)元受損后可釋放入血以反映神經(jīng)元壞死程度；NSE則主要存在于神經(jīng)組織中，當神經(jīng)元損傷時其可透過血腦屏障入血而使其在血液中濃度升高[18]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后SOD水平較本組治療前升高(P<0.05)，MDA水平較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組SOD水平高于對照組(P<0.05)，MDA水平低于對照組(P<0.05)。2組治療后S100β、NSE水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組S100β、NSE水平均低于對照組(P<0.05)。提示芪參還五膠囊治療血管性癡呆的作用機制可能與改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕腦組織損傷有關(guān)。這可能是因為芪參還五膠囊中含有黃芪甲苷等活性物質(zhì)，其通過提高活化氧簇水平而提高腦組織的抗氧化能力；人參皂苷則被證實可通過調(diào)控腦內(nèi)巢蛋白水解而改善缺血再灌注損傷；水蛭、全蝎等蟲類藥材則含有大量的水解蛋白酶等溶栓物質(zhì)，不僅可溶解血栓，還有軟化血管，恢復動脈彈性的作用，并可促進側(cè)支循環(huán)而加速改善腦循環(huán)，緩解缺血缺氧性損傷有關(guān)，至于其具體分子機制尚有待進一步研究[19-20]。

綜上所述，芪參還五膠囊聯(lián)合吡拉西坦膠囊治療血管性癡呆痰瘀互結(jié)型，可提高患者臨床療效，改善患者認知功能和日常生活能力，其作用機制可能與改善氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低腦損傷指標有關(guān)。