曲美他嗪對穩定性冠心病合并焦慮病人心理應激性心肌缺血的影響

曹 俊，秦晉梅，陳文學，薛偉珍

心理應激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)是指病人在社會、心理等精神應激誘發下出現的短暫性心肌缺血反應[1]。MSIMI易感性與焦慮、抑郁等精神心理障礙密切相關，其中，冠心病合并焦慮病人MSIMI患病率高達46.4%[2]。此外，MSIMI不同于藥物、運動負荷所導致的心肌缺血，具有癥狀隱匿、診斷困難、預后差等特點[3]。目前，針對MSIMI的藥物治療以抗焦慮、抗心絞痛為主，但接受上述治療后仍有66.1%的病人可誘發出MSIMI[4]。如何更好地控制MSIMI癥狀、提升病人的生活質量，已成為臨床急切需要解決的難題。研究發現，曲美他嗪具有調節細胞代謝、抑制氧化應激、促進缺血后修復等作用，能明顯改善冠狀動脈與心肌之間的“供需矛盾”，減少心絞痛發作[5-6]。本研究采用前瞻性隨機對照方法，在常規治療的基礎上聯合使用曲美他嗪治療MSIMI，觀察其對穩定性冠心病合并焦慮病人MSIMI、精神心理障礙以及生活質量的影響，旨在為臨床“雙心治療”提供新的證據，促進病人心身的全面和諧統一。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年1月1日—2021年3月31日就診于我院心血管內科，存在心絞痛癥狀且符合納入和排除標準的穩定性冠心病[7]病人640例，篩選出焦慮狀態簡易自評量表(Generalized Anxiety Disorder-7，GAD-7)評分≥5分[8]的病人共246例，予以抗血小板聚集、調脂穩定斑塊以及舍曲林(輝瑞制藥有限公司，規格每片50 mg，批號：H10980141)抗焦慮治療。治療6周后，予以心理應激誘導試驗，203例完成測試獲得完整數據，其中74例(36.5%)被最終診斷為MSIMI從而納入研究。本研究經山西醫科大學附屬太原中心醫院倫理委員會審核批準，所有病人均知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①年齡>18歲；②冠狀動脈造影證實至少1支血管狹窄>50%；③無認知功能障礙。

1.2.2 排除標準[9]①3個月內發生心肌梗死或接受冠狀動脈支架植入等血運重建手術；②心臟彩超提示左室射血分數(LVEF)<30%；③妊娠；④嚴重肝、腎功能障礙者；⑤惡性腫瘤；⑥存在舍曲林或曲美他嗪用藥禁忌證。

1.3 心理應激誘導試驗 誘導試驗于清晨進行，病人少量進食后由心內科、精神科以及超聲科醫師共同合作完成。受試者在安靜、明亮、舒適的房間內休息20 min后行心臟超聲和心電圖檢查，隨后由精神科醫師對受試者依次進行心算[10]和干擾性色卡測試[11]。兩項誘導測試間隔10 min進行。每項測試持續5 min后立即進行第2次心臟超聲和心電圖檢查。

1.4 MSIMI診斷標準 至少1項誘導測試過程中出現相對于靜息狀態的以下情況之一即可診斷MSIMI[12]：①出現新的室壁運動異常或原有室壁運動障礙惡化；②LVEF下降≥8%；③2個以上相鄰導聯≥3個連續心跳ST段水平型或下斜型壓低≥0.1 mV。采用16階段模型評價左室室壁運動情況，計算室壁運動得分指數(wall motion score index，WMSI)[13]。WMSI、LVEF由兩位具備10年工作經驗的超聲科副主任醫師討論后共同決定。

1.5 方法 采用隨機數字表法將最終納入研究的74例病人按照1∶1的比例隨機分為試驗組和對照組，每組37例。對照組繼續予以常規抗血小板聚集、調脂穩定斑塊、抗焦慮治療；試驗組在對照組治療基礎上加用鹽酸曲美他嗪片[施維雅(天津)制藥有限公司，規格為每片20 mg，批號：H20055465]，每次20 mg，每日3次，連續治療3個月。隨訪期間每周通過門診或電話隨訪方式評估受試者用藥依從性。在3個月的隨訪終點重復進行心理應激誘導試驗，但需使用不同于第1次的心算方案以防止習慣化。

1.6 觀察指標

1.6.1 MSIMI療效 比較兩組治療前后心理應激誘導測試過程中的WMSI和LVEF變化情況。

1.6.2 焦慮、抑郁狀態 ①比較兩組治療前后GAD-7評分：GAD-7由7個項目組成，每個項目0～3分，總分0～21分，其中，0分為完全不會發生或出現，3分為幾乎每天都會發生或出現，分值越高，提示焦慮狀態越明顯[8]。②病人健康問卷-9項(Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9)評分：PHQ-9由9個項目組成，每個項目0～3分，總分0～27分，其中，0分為完全不會發生或出現，3分為幾乎每天都會發生或出現，分值越高，提示抑郁狀態越明顯[14]。

1.6.3 生活質量 采用西雅圖心絞痛問卷(Seattle Angina Questionnaire，SAQ) 進行比較。SAQ由身體受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛發作情況、治療滿意度、疾病認知度5個維度組成，通過對每個維度給予一個順序值來評分，標準得分=(實際得分-該維度最低得分)×100/(該維度最高得分-該維度最低得分)，每個維度滿分均為100分，評分越高，病人生活質量及機體功能狀態越好[15]。

1.6.4 藥物安全性 記錄兩組用藥期間的不良反應。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、性別、體質指數(BMI)、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、應用β受體阻滯劑、應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/AngⅡ受體拮抗劑(ARB)、病變冠狀動脈數目、是否行血運重建等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組MSIMI療效比較 治療后，試驗組病人2項測試的WMSI、LVEF均較治療前改善，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療后，試驗組 WMSI、LVEF改善優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療前后所有病人均未出現心理應激引起的缺血性ST段改變。詳見表2。

表2 心算測試和干擾性色卡測試WMSI和LVEF比較 (±s)

2.3 兩組焦慮、抑郁狀態比較 治療后，試驗組GAD-7、PHQ-9評分均較治療前改善，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療后，試驗組GAD-7評分優于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后GAD-7評分、PHQ-9評分比較 (±s) 單位：分

2.4 兩組生活質量比較 治療后，兩組病人SAQ的5個維度積分均較治療前提高，差異均有統計學意義(P<0.05)；且治療后，試驗組在身體受限程度、治療滿意度方面優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組SAQ評分比較 (±s) 單位：分

2.5 不良反應比較 治療期間，對照組出現頭暈1例，試驗組未發生任何藥物相關不良反應，兩組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

穩定性冠心病(即穩定性心絞痛、缺血性心肌病和急性冠脈綜合征后的穩定階段)是臨床最為常見的冠心病類型，患病率高，嚴重影響我國居民健康[16]。越來越多的證據表明，除高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等傳統冠心病危險因素外，精神心理應激亦與冠心病心肌缺血密切相關[17]。研究顯示，30%～70%的冠心病病人存在精神心理壓力導致的心肌缺血，即MSIMI[3]。MSIMI不同于傳統運動導致的心肌缺血，常發生在較低心臟負荷(如心率較慢、每搏量較低)時，臨床表現通常沒有典型的胸憋、胸痛等心絞痛癥狀，發作隱匿，同時發作期間多無缺血性心電圖改變，造成MSIMI的漏診率較高[3，18-19]。MSIMI在影響生活質量的同時常導致病人預后不良。《美國醫學會雜志》(The Journal of the American Medical Association，JAMA)一項包括918例穩定性冠心病病人的5年隨訪研究顯示，與未誘發出心肌缺血的病人相比，MSIMI病人心血管死亡或非致死性心肌梗死風險增加1倍[20]。除經典的冠心病二級預防藥物外，抗焦慮藥物是MSIMI的常用治療藥物[21]，然而臨床上仍有部分病人在接受抗心絞痛和抗焦慮治療后存在MSIMI。

曲美他嗪作為調節心肌細胞氧化代謝的藥物，已被廣泛應用于心絞痛的治療，其通過限制游離脂肪酸代謝，促進葡萄糖氧化，增加心肌細胞對缺血缺氧的耐受性，從而改善心功能。Jiang等[6]研究發現，曲美他嗪通過誘導熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)表達對心肌細胞發揮保護作用，同時通過激活細胞自噬促進缺血后損傷修復。此外，動物研究報道，服用槲皮素(一種具有抗氧化作用的黃酮醇)和曲美他嗪的兩組小鼠出現相似的抗焦慮效果，提示抗氧化應激可能是曲美他嗪改善焦慮、減輕MSIMI的潛在機制[22]。內皮功能障礙是MSIMI的主要病理生理基礎[23]，曲美他嗪可通過抑制鈉泵促進Ca2+釋放，增加內皮細胞內Ca2+水平，激活一氧化氮合酶，促進內皮舒張因子的生成，保護血管內皮功能[24]，這一作用為曲美他嗪改善MSIMI提供了重要可能。同時，曲美他嗪對血壓、心率等血流動力學指標的影響較小，相較于其他抗缺血藥物有較少的不良反應，對于老年、多合并癥病人更為安全[25]。然而，目前尚無研究涉及曲美他嗪對MSIMI的影響。

本研究結果顯示，對于冠心病合并焦慮的MSIMI病人接受3個月的曲美他嗪治療后，心理應激誘導測試過程中的WMSI、LVEF指標均較治療前和對照組改善(P<0.05)，提示心血管系統對心理應激壓力的耐受性增強，心功能得以好轉。同時，誘發MSIMI的不良情緒亦得到改善，生活質量明顯提升。用藥期間，試驗組病人未發現任何藥物相關不良反應，表明曲美他嗪是MSIMI有效且安全的治療藥物。但該試驗存在單中心、小樣本的缺陷，需要前瞻性大樣本、多中心、隨機雙盲試驗進一步驗證；同時，本研究并未對曲美他嗪改善MSIMI的機制及其對該類人群長期預后的影響進行深入探究。

綜上所述，在冠心病二級預防藥物和舍曲林抗焦慮治療基礎上，聯合使用曲美他嗪可以顯著緩解MSIMI病人不良情緒、改善病人生活質量、提高心理應激耐受性，是MSIMI安全、有效的治療方式。但本試驗存在部分局限和不足，仍需要相關研究進一步加以完善。