腦血疏口服液對高血壓腦出血病人急性期周圍水腫的影響及療效分析

程進超，朱 敏，李 陳，榮 軍，宣 浩

腦出血(cerebral hemorrhage)是指非外傷性腦實質內血管破裂引起的出血，占全部腦卒中的10%～15%，急性期病死率為30%～50%[1-2]。腦出血分為原發性腦出血和繼發性腦出血，50%以上的原發性腦出血由高血壓引起，腦血管淀粉樣病變占原發性腦出血的30%[3]。多項研究表明，腦出血可引起凝血功能障礙，血腫對周圍正常腦組織壓迫產生水腫及繼發性損傷，致殘率及致死率較高，腦出血引起的凝血功能障礙主要是由纖維蛋白溶解增加和高水平的纖維蛋白降解產物導致[4-5]。近年來，腦出血的死亡率較前明顯下降，但腦出血的致死率及致殘率仍然較高。有研究報道，腦出血急性期病死率為30%～50%，致殘率高達75%[1]。腦出血引起的病理改變在超急性期主要表現為血腫對周圍腦組織的擠壓及占位，造成顱內壓力升高及周圍腦組織的生理功能紊亂，急性期就會引起周圍組織的水腫，氧化應激及自由基產生導致周圍腦組織的炎性因子增加，細胞毒性引起的周圍組織細胞凋亡等相關病理改變[6]。腦出血導致的血腫及周圍水腫對腦組織的擠壓引起一系列病理改變被認為是腦出血的主要病理損害，已有研究報道其與腦出血的預后及治療密切相關[6-7]，因此，盡早清除出血部位的血腫和周圍組織水腫，以盡快恢復顱內神經功能是腦出血的主要治療方法。

腦血疏口服液(Naoxueshu oral liquid)是近年來臨床上使用較廣泛的治療腦血管疾病的活血化瘀中成藥，其主要成分為黃芪、水蛭、川芎、牛膝、牡丹皮、石菖蒲、大黃等。黃芪具有益氣活血化瘀的功效，可用于治療氣虛血瘀及出血性腦卒中。水蛭有破血化瘀的功效，現代研究表明，水蛭具有抗凝、抑制血小板聚集、改善血液流變學、緩解急性腦損傷和腦水腫等腦保護作用[8-9]。動物試驗研究發現，腦血疏口服液可改善大鼠腦出血預后，促進血腫吸收，改善腦組織血氧供應，增強腦組織細胞能量代謝，減輕腦組織水腫[10]。但腦血疏口服液在腦出血急性期使用的安全性和對周圍水腫的影響仍有爭議。本研究探討腦血疏口服液對高血壓腦出血病人急性期的使用情況及其對周圍水腫的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月—2021年7月于安徽省宣城市中心醫院確診并接受治療的高血壓腦出血病人146例，其中，男83例，女63例；年齡59～81歲，平均年齡68.66歲。根據治療藥物的不同分為觀察組和對照組，其中，觀察組78例，對照組68例。所有病人均隨訪1個月，隨訪方式為電話及門診隨訪。本研究經醫院倫理委員會批準。所有病人或家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①發病至入院6 h以內；②經CT或顱腦磁共振成像(MRI)診斷為腦出血，經CT血管造影(CTA)或磁共振血管造影(MRA)排除動脈瘤、動靜脈畸形，根據《高血壓性腦出血中國多學科診治指南》[11]診斷為高血壓腦出血無需手術治療，可行保守治療者；③無意識障礙或者僅有輕度意識障礙；④無精神疾病史；⑤格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評分≥12分；⑥大腦中線移位≤1 cm。

1.2.2 排除標準 ①酗酒、肝功能異常、凝血機制異常及長期應用抗凝藥物治療者；②既往12個月內有臨床診斷及臨床證據證明有血栓病史者；③繼發于其他血液系統疾病及與凝血相關的其他疾病(如凝血因子異常或血液病等)；④腦梗死后腦出血及其他非高血壓原因導致的腦出血者；⑤近2周使用低分子肝素或利伐沙斑等抗凝藥物者；⑥嚴重的肝腎功能障礙及其他疾病，具有腦血疏類藥物的禁忌證等；⑦脫離隨訪者。

1.3 治療方法 所有病人的診斷及治療均依據美國心臟協會/美國卒中協會(AHA/ASA)于2015年頒布的指南[12]進行。對照組給予控制性降血壓、脫水、降低顱內壓及鎮靜等對癥治療。觀察組在對照組基礎上給予口服或鼻飼腦血疏口服液(山東沃華醫藥有限公司生產，國藥準字Z20070059，批號5010549，規格：每支10 mL)每次10 mL，每日3次，連續治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 凝血功能及血小板計數指標 包括血小板計數、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原。

1.4.2 神經功能的評估 采用美國國立衛生研究院卒中量表[13](National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評估病人神經功能，改善率=(治療前NIHSS評分-治療后NIHSS評分)/NIHSS治療前評分×100%[14]。

1.4.3 血腫及水腫面積評估 于入院時及入院后8 h、24 h、72 h，7 d復查頭顱CT，如有病情變化則隨時復查CT。分別對各個時段的頭顱CT圖像采用多田公式進行水腫體積計算，腦水腫體積=水腫半暗帶體積-血腫體積，采用Dodge公式進行血腫測量，血腫量(mL)=3.14/6×長(mm)×寬(mm)×高(mm)。其中，血腫體積增加>6 mL或體積>33%[15]認為是有臨床統計意義的血腫擴大。

1.4.4 不良反應發生情況 觀察組于治療前后檢測病人肝腎功能，并記錄不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組病人一般資料比較 治療前，兩組病人一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組NIHSS評分比較 治療后，觀察組NIHSS評分改善率為53.16%，對照組NIHSS評分改善率為37.13%，兩組病人NIHSS評分改善率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，表明腦血疏口服液治療可明顯改善腦出血病人的神經功能。詳見表2。

表2 兩組NIHSS評分比較

2.3 兩組凝血功能及血小板計數指標比較 與治療前比較，隨訪1個月時兩組凝血酶原時間、凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組凝血酶原時間、凝血酶時間較治療組下降更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。與治療前比較，隨訪1個月時觀察組纖維蛋白原升高更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；隨訪1個月時，與對照組比較，觀察組纖維蛋白原升高更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人凝血功能及血小板計數指標比較 (±s)

2.4 兩組血腫及水腫面積評估比較 兩組病人在入院時及入院后24 h、72 h、7 d復查頭顱CT結果顯示，治療后24 h、72 h及7 d，觀察組血腫體積和腦水腫體積均明顯小于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明腦血疏口服液可以減少高血壓腦出血病人急性期周圍水腫的形成，加速血腫吸收。詳見表4。

表4 兩組病人復查頭顱CT水腫情況比較 (±s) 單位：mL

2.5 兩組急性期血腫擴大情況比較 兩組入院8 h及24 h血腫擴大情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，說明早期使用腦血疏口服液是安全的，不會造成高血壓腦出血病人出血率的增加。詳見表5。

表5 兩組急性期血腫擴大情況比較 單位：例(%)

2.6 不良反應發生情況 觀察組有1例(1.28%)病人出現腹痛；3例(3.84%)病人出現腹脹伴腹瀉。經對癥治療后均好轉，且無直接證據表明這些癥狀的出現與腦血疏口服液相關。觀察組未出現肝腎功能異常、皮疹、口鼻腔黏膜出血、體表皮膚出血點及消化道出血等不良反應。

3 討 論

高血壓腦出血是臨床常見疾病，具有較高的致殘率及致死率[1]，早期干預和治療對于病人的預后具有重要意義。高血壓腦出血可導致病人出現頭疼、惡心、嘔吐等臨床癥狀，嚴重時可出現呼吸障礙、昏迷甚至死亡，殘留較大的神經功能障礙，影響病人的生活質量并危及生命安全[16-17]。對于輕度及出血量少的腦出血，采用基礎對癥治療可獲得良好的治療效果，部分病人因血腫所致周圍水腫壓迫正常腦組織致繼發性病理反應，導致殘留神經功能障礙的風險，因此，減少血腫周圍水腫的發生對腦出血病人的恢復至關重要[18]。

腦血疏口服液是復方中成藥，具有活血化瘀、祛瘀生新、益氣通經的功效。動物試驗證實，腦血疏可通過有效降低炎性因子表達、降低血腦屏障通透性、減輕腦組織水腫、抑制神經細胞凋亡，對出血后腦組織發揮保護作用[10，19]。腦出血后血腫周圍腦組織會發生一系列炎癥反應，炎癥反應進一步導致血腦屏障被破壞，導致水腫加重。在神經細胞中廣泛表達的細胞間黏附分子-1(ICAM-1)是一種單鏈糖蛋白，其是介導黏附反應的一個重要黏附分子。研究表明，腦出血病人的ICAM-1水平明顯增高，加重了腦出血后早期的炎癥反應和水腫[20]。腦血疏口服液可以通過抑制ICAM-1的表達減輕炎癥反應的發生、降低血腦屏障的通透性，從而減輕腦水腫[21]。

本研究結果顯示，腦血疏口服液可改善高血壓腦出血病人的神經功能，具有良好的治療效果。通過復查頭顱CT計算血腫及其周圍水腫面積可以發現，使用腦血疏口服液可促進顱內血腫和腦水腫的吸收。

腦血疏口服液中的水蛭和與黃芪苷可共同作用于凝血酶，減少腦內血腫周圍水腫帶的形成[22]。Ouyang等[23]研究顯示，水蛭共有42個主要活性成分，關鍵靶點為纖維蛋白原、纖溶酶原、凝血酶原、血小板，其通過作用于關鍵靶點產生活血化瘀作用。Song等[24]研究發現，口服腦血疏口服液21 d后可降低急性腦出血病人的顱內血腫、改善神經功能評分，并且口服腦血疏口服液組病人的活化部分凝血酶時間、纖溶酶原、凝血酶原與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)；隨機對照研究同樣證實急性腦出血血腫清除術后聯合腦血疏口服液治療7 d后，顱內血腫比對照組明顯降低，而凝血酶原時間及活化部分凝血活酶時間無延長，證明腦血疏口服液具有降低顱內血腫、改善神經功能的作用，且不會增加病人再出血的風險[25]。本研究通過隨訪，檢測了服用腦血疏病人的凝血功能及血小板計數，發現口服腦血疏口服液對病人的血小板計數、凝血功能等重要靶點無影響，入院8 h、24 h的頭顱CT復查也證明急性期高血壓腦出血病人服用腦血疏口服液不會增加病人的出血概率，具有良好的安全性，與既往研究結果一致[8，26]。

綜上所述，腦血疏口服液可在高血壓腦出血急性期減少顱內血腫周圍水腫的形成，并加速周圍水腫的吸收及神經功能的改善且安全有效。